Композиция и способ лечения или профилактики доброкачественной гиперплазии предстательной железы и симптомов со стороны нижних отделов мочевыводящих путей

Номер патента: 24744

Опубликовано: 17.10.2011

Авторы: ЧОИ, Сеул Мин, КИМ, Ю-Ми, ЁО, Му-Хи, КАНГ, Кюнг-Ку, АХН, Бёунг-Ок

Есть еще 2 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

Настоящее изобретение относится к композиции и способу лечения или профилактики доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ВРН) и симптомов со стороны нижних отделов мочевыводящих путей (LUTS), без побочного действия, путем значительного расслабления гладкой мускулатуры предстательной железы и мочевого пузыря.

Текст

Смотреть все

(51) 61 31/519 (2010.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(54) КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И СИМПТОМОВ СО СТОРОНЫ НИЖНИХ ОТДЕЛОВ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ(57) Настоящее изобретение относится к композиции и способу лечения или профилактики доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ВРН) и симптомов со стороны нижних отделов мочевыводящих путей , без побочного действия,путем значительного расслабления гладкой мускулатуры предстательной железы и мочевого пузыря.(74) Тагбергенова Алма Таишевна Тагбергенова Модангуль Маруповна Касабекова Найля Ертисовна 24744 Настоящее изобретение относится к комбинированной терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ВРН) и симптомов со стороны нижних отделов мочевыводящих путей . В частности,настоящее изобретение относится к композиции и способу лечения или профилактики доброкачественной гиперплазии предстательной железы и симптомов со стороны нижних отделов мочевыводящих путей, без побочного действия,путем расслабления гладкой мускулатуры предстательной железы и мочевого пузыря. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ВРН) представляет собой заболевание,имеющее симптомы увеличения предстательной железы, вызываемое аномальным ростом клеток предстательной железы. ВРН часто возникает у мужчин в возрасте пятидесяти лет и старше. Степень распространенности ВРН резко увеличивается с возрастом, таким образом, сильно влияя на качество жизни. В общем ВРН сопровождается симптомами со стороны нижних отделов мочевыводящих путей,причина которых заключается в анатомической обструкции предстательной железой и функциональной обструкции 1-рецептором,приводящих к сокращению гладкой мускулатуры предстательной железы (, . 483, 2007). Основные симптомы, вызываемые обструкцией,включают уменьшенный и/или слабый поток мочи,затрудннное начало мочеиспускания, прерывание мочеиспускания, последующее подтекание или ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря. Способ лечения разделяется на простатэктомию и лекарственную терапию. В случае, когда симптомы не достаточно серьезны для простатэктомии или пациенту помогает неоперативное лечение или когда оперативное лечение не подходит для пациента, широко используют лекарственную терапию. В зависимости от сайта-мишени лекарства, их делят на лекарство, уменьшающее механическую обструкцию путем непосредственного уменьшения размера предстательной железы, и лекарство,улучшающее динамическую обструкцию путем расслабления гладкой мускулатуры предстательной железы и шейки мочевого пузыря. Первая группа включает ряд лекарств ингибиторов 5-редуктазы,и типичными лекарствами являются финастерид и дутастерид. Вторая группа включает лекарство антагонист адренергического рецептора,типичными лекарствами являются тамсулозин, алфузозин,доксазозин, празозин, индорамин, теразозин,силодозин и т.п. Ингибитору 5-редуктазы требуется от трех (3) месяцев и более для уменьшения размера предстательной железы путем лекарственной обработки, и приблизительно один год необходим для проявления максимального эффекта. 2 Дополнительно, он может вызывать сексуальную дисфункцию, такую как эректильная дисфункция. Антагонист-адренергического рецептора быстро улучшает симптомы путем действия на-рецептор и включает расслабление гладкой мускулатуры. Тем не менее, он действует неспецифически на другие мышцы, помимо гладкой мускулатуры предстательной железы, таким образом, вызывая побочные действия, такие как обморок, чувство усталости и сонливость. Кроме того, сообщалось о том, что антагонист-адренергического рецептора может вызывать сексуальную дисфункцию, включая ретроградную эякуляцию. Частота ВРН, симптомы со стороны нижних отделов мочевыводящих путей и эректильная дисфункция увеличиваются с возрастом. Кроме того, в последних клинических исследованиях сообщалось, что ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа демонстрирует эффективность в лечении ВРН и симптомов со стороны нижних отделов мочевыводящих путей и привлекателен в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний(2005 32511-5252002 90836-8392006 2609-617). В частности, в аспекте уменьшения побочных действий и увеличения эффекта лечения существующих лекарств,ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа считают лекарственным средством при ВРН и симптомах со стороны нижних отделов мочевыводящих путей, на которое все в большей степени возлагают надежду. С одной стороны авторы настоящего изобретения синтезировали новое пиразолопиримидиноновое соединение,представленное химической формулой и раскрыли применение этого соединения в качестве ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа(ингибитор 5) в 00/027848. Дополнительно, пока авторы настоящего изобретения непрерывно исследовали соединение,используемое в качестве ингибитора 5, они обнаружили,что пиразолопиримидиноновое соединение, представленное химической формулой, демонстрирует превосходное лечебное или профилактическое действие в отношении ВРН и симптомов со стороны нижних отделов мочевыводящих путей, и подали заявку РСТ и заявку на патент Кореи ( 07/114534 и 100792126 В 1). 24744 В то же время, в комбинации с антагонистом адренергического рецептора некоторые пиразолопиримидиноновые соединения,используемые в качестве ингибиторов 5,вызывали обморок из-за быстрого падения системного кровяного давления, и таким образом следует соблюдать особенную осторожность при использовании антагониста -адренергического рецептора. Например, при использовании варденафила,одного из существующих ингибиторов 5, в комбинации с антагонистом -адренергического рецептора, у некоторых пациентов наблюдается низкое кровяное давление, и варденафил не может быть введен в течение 6 часов после введения антагониста -адренергического рецептора. В соответствии с результатом недавнего клинического исследования лекарственного взаимодействия, когда варденафил вводят после введения 10 мг теразоцина и 0,4 мг тамсулозина, он демонстрирует в среднем максимальное сокращение диапазона между максимальным систолическим давлением 5-8 мм рт.ст. и максимальным диастолическим давлением 4-6 мм рт.ст. Сообщается о том, что когда теразоцин или тамсулозин вводят в комбинации ингибиторов 5, он демонстрирует побочное действие в виде ортостатической гипотензии. В одном воплощении настоящего изобретения предложена комбинированная терапия ВРН и . В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена композиция и способ лечения или профилактики ВРН и , который оказывает превосходное действие путем расслабления гладкой мускулатуры предстательной железы и мочевого пузыря, не демонстрируя побочного действия. Авторы настоящего изобретения обнаружили,что комбинированное введение специфического пиразолопиримидинонового соединения в качестве ингибитора 5 и антагониста адренергического рецептора демонстрирует более хорошее действие в отношении лечения или профилактики ВРН и , и обеспечивает большую безопасность в отношении побочных действий, таких как падение кровяного давления, и реализует настоящее изобретение. В соответствии с одним из воплощений настоящего изобретения предложена композиция для лечения или профилактики доброкачественной гиперплазии предстательной железы и симптомов со стороны нижних отделов мочевыводящих путей,содержащая пиразолопиримидиноновое соединение,представленное химической формулой и антагонист -адренергического рецептора в эффективном количестве. В соответствии с еще одним воплощением предложен способ лечения или профилактики доброкачественной гиперплазии предстательной железы и симптомов со стороны нижних отделов мочевыводящих путей, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества пиразолопиримидинонового соединения,представленного химической формулой , и антагониста -адренергического рецептора. Перед тем, как настоящее изобретение будет раскрыто и описано, следует понять, что изобретение не ограничено конкретными раскрытыми здесь конфигурациями, стадиями способа и материалами, и такие конфигурации,стадии способа и материалы могут варьироваться. Также должно быть понятно, что используемая здесь терминология используется с целью описания конкретных воплощений и не предполагается, что она ограничивает объем настоящего изобретения,которое ограничено только формулой изобретения и ее эквивалентами. Если точно не указано иное, то термин содержать и варианты, такие как содержит или содержащий, включает и включающий, как понятно, включают без ограничения любые составные элементы (или составные компоненты),но не исключают другой составляющий элемент(или составляющий компонент), не указанный точно. Используемый здесь термин комбинированное введение и варианты, такие как комбинированнаятерапия и вводимый в комбинации с обозначает,например,одновременное введение пиразолопиримидинонового соединения и антагониста -адренергического рецептора в одной композиции,включающей пиразолопиримидиноновое соединение, представленное химической формулой , и антагонист -адренергического рецептора, или в отдельных композициях,включающих пиразолопиримидиноновое соединение и антагонист -адренергического рецептора, соответственно, и способы, например,последовательное введение пиразолопиримидинонового соединения и антагониста адренергического рецептора с таким интервалом,что два активных агента оказываются вместе в организме. В соответствии с воплощениями настоящего изобретения предложена композиция и способ лечения или профилактики доброкачественной гиперплазии предстательной железы и симптомов со стороны нижних отделов мочевыводящих путей. Композиция содержит (5-2-пропилокси-5-(1 метил-2-пирролидинилэтиламидосульфонил)фенил-1-адренергического рецептора в эффективном количестве. Способ лечения или профилактики представляет собой комбинированное введение 3 24744 пиразолопиримидинонового соединения,представленного химической формулой , и антагониста -адренергического рецептора в эффективном количестве. Как полностью подтверждено следующими примерами воплощений, авторы настоящего изобретения продемонстрировали,что комбинированное введение пиразолопиримидинонового соединения химической формулыв качестве ингибитора 5 и антагониста адренергического рецептора представляет более эффективный способ лечения или профилактики ВРН иблагодаря синергетическому эффекту,и обеспечивает большую безопасность в отношении побочных действий, таких как падение кровяного давления. Лекарственные препараты,например,синергетически уменьшают уретральное давление путем расслабления гладкой мускулатуры предстательной железы и гладкой мускулатуры мочевыводящих путей,и таким образом демонстрируют превосходное действие в лечении или профилактике ВРН и . Соответственно, композиция и способ могут быть надлежащим образом использованы для лечения или профилактики ВРН и . Пиразолопиримидиноновое соединение,представленное химической формулой,оказывает сильное ингибирующее действие на 5 с высокой селективностью в качестве одного из ингибиторов 5, и демонстрирует улучшенную растворимость, быструю абсорбцию, высокую биодоступность и высокий объем распределения в организме. В частности,пиразолопиримидиноновое соединение характеризуется в три раза более длительным периодом полувыведения из организма по сравнению с 1-3-(6,7-дигидро-1 -метил-7-оксо-3-пропил-1 Н-пиразоло- 4,3 - -пиримидин-5 -ил)-4 этокси-фенилсульфонил цитратом или 1-3-(1,4 дигидро-5-метил-4-оксо-7-пропил-имидазо 5,11,2,4 триазин-2-ил)-4-этоксифенилсульфонил-4 пиперазинмоно-гидрохлоридом, имеющим такой же механизм лекарственного действия. Пиразолопиримидиноновое соединение имеет температуру плавления 158-161 С,и приблизительно 6,5 1 и приблизительно 12,5 рКа 2, низкую растворимость в воде, но высокую растворимость в уксусной кислоте, метаноле или хлороформе и т.д. и находится в форме белого или желтовато-белого порошка, но не гидрата или сольвата. Пиразолопиримидиноновое соединение,представленное химической формулой , может быть получено при помощи трех стадий синтеза,раскрытых в 00/027848 и патенте Кореи 0353014. Ниже приведено подробное описание способа получения пиразолопиримидинонового соединения. Во первых, получают 4-2-пропилокси-5(хлорсульфонил)бензамидо-1-метил-3-пропил-5 карбамоилпиразол, например, путем добавления определенного количества 4-24 пропилоксилбензамидо-1-метил-3-пропил-5 карбамоилпиразола к соответствующему количеству хлорсульфоновой кислоты, охлажденной до 0 С,встряхивания реакционной смеси, фильтрации,промывания и сушки. Затем, из этого реакционного продукта синтезируют 4-2-пропилокси-5-(1-метил-2 пирролидинилэтиламидосульфонил)бензамидо-1 метил-3-пропил-5-карбамоилпиразол. Например,при 0 С измеренное количество 4-2-пропилокси-5(хлорсульфонил)бензамидо-1 -метил-3-пропил-5 карбамоилпиразола, растворенного в дихлорметане,встряхивают с добавлением 2-(2-аминоэтил)-1 метилпирролидина. После завершения взаимодействия полученный в результате раствор разбавляют дихлорметаном, и слой органического растворителя отбирают,промывают,сушат,концентрируют и фильтруют с получением 4-2 пропилокси-5-(1-метил-2 пирролидинилэтиламидосульфонил)бензамидо-1 метил-3-пропил-5-карбамоил-пиразола. Пиразолопиримидиноновое соединение химической формулыполучают путем растворения 4-2-пропилокси-5-(1-метил-2 пирролидинилэтиламидосульфонил)-бензамидо-1 метил-3-пропил-5-карбамоилпиразола в третбутаноле и встряхивания с добавлением третбутоксида калия. После завершения взаимодействия полученный в результате раствор охлаждают,разбавляют, промывают, сушат, перегоняют в вакууме, удаляют растворитель и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения химической формулы . В композициях и способе в соответствии с воплощениями настоящего изобретения, например,соединение химической формулывключено в композицию вместе с антагонистом-адренергического рецептора, или его вводят в комбинации с антагонистом -адренергического рецептора для лечения или профилактики ВРН и, как описано более подробно. В случае, когда пиразолопиримидиноновое соединение химической формулывключено в композицию вместе с антагонистом адренергического рецептора, или его вводят в комбинации с антагонистом -адренергического рецептора, оно в значительной степени уменьшает побочное действие (например, падение кровяного давления или сексуальную дисфункцию, включая ретроградную эякуляцию и т.д.), вызванное взаимодействием лекарств, и значительно улучшает расслабление гладкой мускулатуры предстательной железы и мочевого пузыря посредством пути(циклический гуанозинмонофосфат) и антагониста -адренергического рецептора, по сравнению с введением каждого лекарства по отдельности. Соответственно, комбинированное введение пиразолопиримидинонового соединения химической формулы-адренергического рецептора демонстрирует превосходное действие в отношении лечения или профилактики ВРН и . 24744 По сравнению с обычными фармацевтическими композициями или способами лечения или профилактики композиция и способ по настоящему изобретению эффективно применяются для лечения или профилактики ВРН и . Пиразолопиримидиноновое соединение химической формулыможет быть включено в композицию вместе с антагонистом-адренергического рецептора, или введено в комбинации с антагонистом -адренергического рецептора, где антагонист -адренергического рецептора представляет собой любой из хорошо известных специалистам в данной области техники. Примеры антагониста-адренергического рецептора могут представлять собой любые,используемые для лечения или профилактики гипертрофии предстательной железы, такие как 5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)пропил)-2 метокси-бензолсульфонамид (тамсулозин) или 1-(3 гидроксипропил)-5-2-2-2-(2,2,2 трифторэтокси)феноксиэтиламинопропил-7 индолинкарбоксамид (силодозин) и их смесь, но не ограничиваются ими. Композицию готовят в виде различных препаратов для перорального, энтерального,парентерального и т.д. введения, и препараты готовят в соответствии с хорошо известным способом и с использованием компонентов, которые известны специалистам в данной области техники. Предпочтительно, композицию готовят в виде препарата для перорального введения, такого как капсула или таблетка. Кроме того,композиция дополнительно включает разбавители или эксципиенты, такие как широко используемый наполнитель, добавка,связывающее вещество, увлажнитель, разрыхлитель и поверхностно-активное вещество в зависимости от вида препаратов. Количество активного агента, путь введения и доза, применяемые для композиции и способа воплощений, могут быть должным образом выбраны специалистом в данной области техники в зависимости от массы тела, возраста, пола,состояния здоровья, диеты, периода введения,способа введения, скорости экскреции и тяжести заболевания. Например, композиция может содержать от 25 до 200 мг, предпочтительно от 25 до 100 мг, более предпочтительно от 50 до 100 мг пиразолопиримидинонового соединения химической формулыи от 0,1 до 50 мг,предпочтительно от 0,1 до 25 мг, более предпочтительно от 0,1 до 10 мг антагониста адренергического рецептора. Кроме того, в соответствии со способом воплощения в отношении взрослого человека с массой тела 70 кг доза, вводимая в течение суток,может составлять от 25 до 200 мг/сутки,предпочтительно от 25 до 100 мг/сутки, более предпочтительно от 50 до 100 мг/сутки пиразолопиримидинонового соединения и от 0,1 до 50 мг/сутки, предпочтительно от 0,1 до 25 мг/сутки,более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/сутки антагониста -адренергического рецептора в комбинации. Доза может быть введена за один или несколько приемов в сутки. А также, стандартная лекарственная форма композиции может включать от 25 до 200 мг/сутки,предпочтительно от 25 до 100 мг/сутки, более предпочтительно от 50 до 100 мг/сутки пиразолопиримидинонового соединения и от 0,1 до 50 мг/сутки, предпочтительно от 0,1 до 25 мг/сутки,более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/сутки антагониста-адренергического рецептора. Дополнительно, из вышеприведенного описания специалисту в данной области техники хорошо известно, что композиции, включающие активные агенты в различных количествах и их стандартную лекарственную форму, могут быть образованы в соответствии с количеством, вводимым в единицу временного интервала, применяемого в отношении композиции (например 6 часов, 12 часов, 1 сутки или 2 суток). Как упомянуто выше, когда композиция и способ воплощений включают надлежащее количество или дозу активных агентов в комбинации, они могут демонстрировать более хорошее действие лечения или профилактики ВРН ипри меньшем количестве или дозе активных агентов и обеспечивают более высокую безопасность в отношении побочных действий, таких как понижение кровяного давления или сексуальная дисфункция, включая ретроградную эякуляцию. Настоящее изобретение далее подробно объясняется со ссылкой на следующие примеры. Тем не менее, эти примеры не следует интерпретировать как каким-либо образом ограничивающие объем настоящего изобретения. Пример 1 Оценка действия пиразолопиримидинонового соединения, представленного химической формулой, и антагониста -адренергического рецептора на расслабление гладкой мускулатуры предстательной железы крыс Когда пиразолопиримидиноновое соединение,представленное химической формулой , и -5(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)пропил)-2 метоксибензол-сульфонамид(тамсулозин),представляющий собой антагонист адренергического рецептора, используют по отдельности или в комбинации, эффективность их действия в отношении расслабления гладкой мускулатуры предстательной железы крыс оценивают и сравнивают в соответствии со следующими экспериментами. Самцов крыс - с массой тела 300400 г умерщвляли, и предстательную железу экстрагировали и переносили в охлаждаемый буфер Кребса-Хенслейта. Дорсолатеральные доли ткани предстательной железы разрезали для отделения ткани предстательной железы, имеющей размер 210 мм (4 ткани на крысу). Отделенные ткани переносили в ванну для органов, в которую подавались 95 О 2 и 5 СО 2 и содержался буфер Кребса-Хенслейта (37 С), оба конца ткани железы фиксировали на дне ванны, и 5 24744 динамометрический датчик соединяли соответственно с регистратором ( ). Каждую ткань стабилизировали при 0,2 стандартном напряжении в течение 1 часа, и затем обрабатывали 1 мкМ фенилэфрином для индукции сокращения ткани предстательной железы. После того, как сокращения становились стабильными, обрабатывали пиразолопиримидиноном формулыотдельно или в комбинации с тамсулозином, и затем осуществляли измерение степени сокращения(Таблица 1) и оценку степени расслабления (обратно пропорционально степени сокращения). Таблица 1 Оценка действия в отношении расслабления ткани предстательной железы крысы Данные Таблицы 1 получены путем использования четырех (4) тканей железы для каждой концентрации лекарства, и численное значение представляет собой среднее значение степени сокращениястандартная ошибка в процентах (обратно пропорционально степени расслабления в процентах). Как показано в Таблице 1, по сравнению с введением пиразолопиримидинонового соединения формулыили тамсулозина по одному, их комбинированное введение оказывает синергетическое действие на расслабление гладкой мускулатуры предстательной железы. Соответственно, когда применяют комбинацию,включающую пиразолопиримидиноновое соединение формулыи тамсулозин, и способ комбинированного введения, тогда проявляется синергетическое действие в отношении расслабления гладкой мускулатуры предстательной железы. Результат подтверждает то,что комбинированное введение обеспечивает превосходное действие в отношении лечения или профилактики ВРН и . Пример 2 Оценка действия пиразолопиримидинонового соединения, представленного химической формулой, и антагониста -адренергического рецептора на расслабление гладкой мускулатуры мочевого пузыря крыс В случае самостоятельного введения пиразолопиримидинона формулы обработка отсутствие отсутствие отсутствие отсутствие проводилась проводилась проводилась проводилась проводилась проводилась проводилась проводилась проводилась проводилась проводилась проводилась-нитро-аргининметиловым эфиром (-) в качестве ингибитора моноксида азота, и комбинированное введение пиразолопиримидинона формулыи тамсулозина в качестве антагониста-адренергического рецептора,оценивали эффективность обработок на расслабление гладкой мускулатуры мочевого пузыря крыс и сравнивали в соответствии со следующими экспериментами. Самцов крыс - с массой тела 200250 г умерщвляли, и предстательную железу экстрагировали и переносили в охлаждаемый буфер Кребса-Хенслейта. Мочевой пузырь вертикально разрезали на доли размера 2 мм и переносили в ванну для органа, в которую подавались 95 О 2 и 5 С 2 и содержался буфер Кребса-Хенслейта(37 С), оба конца ткани железы фиксировали на дне ванны, и динамометрический датчик соединяли соответственно с регистратором ( ). Каждую ткань стабилизировали в течение 1 часа, и затем обрабатывали 10-5 М карбахолом для индукции сокращения ткани предстательной железы. После того, как сокращения становились стабильными,обрабатывали путем введения пиразолопиримидинона формулы(10-8 М-10-4 М) отдельно, предварительной обработки (104 М) в качестве ингибитора моноксида азота, и комбинированного введения пиразолопиримидинона формулыи тамсулозина(10-4 М) в качестве антагониста -адренергического рецептора, и затем осуществляли измерение и оценку степени расслабления (Таблица 2). 24744 Таблица 2 Оценка действия на расслабление ткани мочевого пузыря крысы Обработка Соединение формулы Концентрация соединения формулы 10-8 М 10-7 М 10-6 М 0,00,0 0,00,0 2,01,1 0,00,0 0,00,0 0,00,0 и Данные Таблицы 2 получены использованием четырех (4) тканей железы для каждой концентрации лекарства, и численное значение представляет собой среднее значение степени расслаблениястандартная ошибка в процентах. Как показано в Таблице 2, при введении пиразолопиримидинона формулыотдельно его расслабляющее действие начинает проявляться в концентрации 10-6 М, и степень расслабления составляла приблизительно 17,4 при концентрации 10-4 М. С другой стороны, когда пиразолопиримидинон формулыиспользовали после обработки тамсулозином в качестве типичного антагониста-адренергического рецептора,расслабление гладкой мускулатуры мочевого пузыря крысы значительно увеличивалось при каждой концентрации пиразолопиримидинона. Дополнительно,предварительная обработка- в качестве ингибитора моноксида азота снимала расслабляющее действие пиразолопиримидинона на гладкую мускулатуру мочевого пузыря. Соответственно,при использовании комбинации, включающей пиразолопиримидинон химической формулыи тамсулозин, и способа комбинированного введения проявлялось синергетическое действие в отношении расслабления гладкой мускулатуры мочевого пузыря. Результат подтверждает,что комбинированное введение вызывает превосходное действие в отношении лечения или профилактики ВРН и . Пример 3 Оценка действия пиразолопиримидинонового соединения, представленного химической формулой, и антагониста -адренергического рецептора на расслабление гладкой мускулатуры предстательной железы крыс Когда пиразолопиримидиноновое соединение,представленное химической формулой , и 1-(3 гидроксипропил)-5-2-2-2-(2,2,2 тест 1 тест 2 Тест 3 тест 4-адренергического рецептора использовали отдельно или в комбинации,эффективность их действия на расслабление гладкой мускулатуры предстательной железы крыс оценивали и сравнивали в соответствии со следующими экспериментами. Самцов крыс - с массой тела 300400 г умерщвляли, и предстательную железу экстрагировали и переносили в охлаждаемый буфер Кребса-Хенслейта. Дорсолатеральные доли ткани предстательной железы разрезали для отделения ткани предстательной железы, имеющей размер 210 мм (4 ткани на крысу). Отделенные ткани переносили в ванну для органов, в которую подавались 95 О 2 и 5 СО 2 и содержался буфер Кребса-Хенслейта (37 С), оба конца ткани железы фиксировали на дне ванны, и динамометрический датчик соединяли соответственно с регистратором( ). Каждую ткань стабилизировали в течение 1 часа,и затем обрабатывали 10-5 М карбахолом для индукции сокращения ткани предстательной железы. После того, как сокращения становились стабильными, обрабатывали путем введения пиразолопиримидинона формулы(3 х 10-6 М, 10-5 М и 3 х 10-5 М) отдельно или в комбинации с силодозином (0,1 нМ, 1 нМ и 10 нМ) в качестве антагониста -адренергического рецептора, и затем осуществляли измерение степени сокращения(Таблица 3) и оценку степени расслабления (обратно пропорционально степени сокращения). Как показано в Таблице 3, введение пиразолопиримидинона химической формулыв комбинации с силодозином в качестве типичного антагониста -адренергического рецептора в различных концентрациях показывает синергетическое действие в отношении расслабления гладкой мускулатуры предстательной железы. Таблица 3 Оценка действия в отношении расслабления ткани предстательной железы крысы Соединение формулыСилодозин Степень сокращенияконцентрация обработка концентрация обработка Продолжение таблицы 3 0 мкМ отсутствие 0 нМ отсутствие 100 3 мкМ проводилась 0 нМ отсутствие 92,62,2 10 мкМ проводилась 0 нМ отсутствие 77,1 2,5 30 мкМ проводилась 0 нМ отсутствие 62,23,1 7 отсутствие проводилась проводилась проводилась отсутствие проводилась проводилась проводилась отсутствие проводилась проводилась проводилась Данные Таблицы 3 получены путем использования четырех (4) тканей железы для каждой концентрации лекарства, и численное значение представляет собой среднее значение степени сокращениястандартная ошибка в процентах (обратно пропорционально степени расслабления в процентах). Пример 4 Тест на безопасность 1 28 здоровых мужчин в возрасте от 19 до 50 лет разделили на четыре группы в соответствии со случайным списком и вводили (а) плацебо и плацебо(Группа А),(б) плацебо и пиразолопиримидинон химической формулы формулы(Группа ) для оценки действия комбинированного введения пиразолопиримидинона химической формулыи тамсулозина на безопасность. Оценку безопасности осуществляли путем наблюдения за жизненными показателями(диастолическое кровяное давление, частота пульса,температура тела),проведения клинических лабораторных тестов, снятия электрокардиограмм,наблюдения за побочными эффектами, такими как субъективный симптом и объективный симптом. Дополнительно выявлено действие межлекарственного взаимодействия на фармакокинетику пиразолопиримидинона. Результаты представлены в Таблицах 4 и 5. Таблица 4 Результаты тестирования жизненных показателей в положении лежа на спине Диастолическое давление Систолическое давление Частота пульса Группа А плацебоплацебо Группа В плацебопиразолопиримидинон формулыГруппа С плацеботамсулозин Группатамсулозинпиразолопиримидинон формулыкоэффициент вариации Результат клинического теста жизненных показателей в положении лежа на спине подтвердил, что при комбинированном введении пиразолопиримидинона химической формулыи тамсулозина не наблюдается уменьшения среднего систолического и диастолического кровяного давления с клинической значимостью, по сравнению с введением одного тамсулозина. Результаты сравнения , ,и Т 1/2 для Группы С и Группыпоказывают, что между двумя группами не наблюдается статистическизначимого различия. Таблица 5 Фармакокинетические параметры Группа В Группа Т время достижения максимальной концентрации после введения Сах максимальная концентрация в плазме крови после введения 8 площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени рассчитывают путем экстраполяции в бесконечность по следующему уравнению/площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени, которую рассчитывают при измеряемой конечной точке времени в соответствии со способом трапеций. Конкретней, площадь рассчитывают в соответствии с линейным способом трапеций в области увеличения концентрации в плазме крови, и в соответствии со способом -линейной суммой трапеций в области уменьшения концентрации в плазме крови,за исключением значения концентрации меньше(нижний предел количественного определения).концентрация в плазме крови в измеряемый конечный момент времени., 1/2 константа скорости элиминациии период полувыведения(Т 1/2). Период полувыведения рассчитывают из (2)/, и константу скорости элиминации получают из анализа путем линейной регрессии конечной линейной области кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени. Результаты тестов на безопасность и фармакокинетических тестов подтверждают, что введение одного пиразолопиримидинона (Группа В), комбинированное введение тамсулозина и пиразолопиримидинона (Группа ) не приводят к значимому различию результатов изменения безопасности и фармакокинетических результатов. Пример 5 Тест на безопасность 2 9 здоровых мужчин в возрасте от 19 до 50 лет разделили на три группы в соответствии со случайным списком и вводили (а) плацебо и пиразолопиримидинон химической формулы(в) силодозин и пиразолопиримидинон химической формулы(Группа С) для оценки действия комбинированного введения пиразолопиримидинона химической формулыи силодозина на безопасность. Оценку безопасности осуществляли путем наблюдения за жизненными показателями(диастолическое кровяное давление, частота пульса,температура тела),проведения клинических лабораторных тестов, снятия электрокардиограмм,наблюдения за побочными эффектами, такими как субъективный симптом и объективный симптом. Дополнительно выявлено действие межлекарственного взаимодействия на фармакокинетику пиразолопиримидинона. Результаты представлены в Таблицах 6 и 7. Таблица 6 Результаты тестирования жизненных показателей в положении лежа на спине Диастолическое давление Систолическое давление Частота пульса Группа А плацебопиразолопиримидинон формулыГруппа В плацебосилодозин Группа С силодозинпиразолопиримидинон формулыкоэффициент вариации. Результат клинического теста жизненных показателей в положении лежа на спине подтвердил, что при комбинированном введении пиразолопиримидинона и силодозина не наблюдается уменьшения среднего систолического и диастолического кровяного давления с клинической значимостью, по сравнению с введением одного силодозина. Таблица 7 пиразолопиримидиноновое соединение химической формулыТах время для достижения максимальной концентрации после введения Сах максимальная концентрация в плазме крови после введенияплощадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени рассчитывают путем экстраполяции в бесконечность по следующему уравнению/площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени, которую рассчитывают при измеряемой конечной точке времени в соответствии со способом трапеций. Конкретней, площадь рассчитывают в соответствии 9 24744 с линейным способом трапеций в области увеличения концентрации в плазме крови, и в соответствии со способом -линейной суммой трапеций в области уменьшения концентрации в плазме крови,за исключением значения концентрации меньше(нижний предел количественного определения).концентрация в плазме крови в измеряемый конечный момент времени. В результате фармакокинетические параметры, ,и Т 1/2 не продемонстрировано статистически-значимого различия. Результаты тестов по безопасности и фармакокинетических тестов подтверждают, что сравнение введения одного силодозина или пиразолопиримидинона, комбинированное введение силодозина и пиразолопиримидинона не приводят к значимому различию результатов изменения безопасности и фармакокинетических результатов. 4. Композиция по п.1, снижающая уретральное давление путем расслабления гладкой мускулатуры предстательной железы и мочевого пузыря. 5. Композиция по п. 1, содержащая от 25 до 200 мг пиразолопиримидинонового соединения и от 0,1 до 50 мг антагониста -адренергического рецептора. 6. Способ лечения или профилактики доброкачественной гиперплазии предстательной железы и симптомов со стороны нижних отделов мочевыводящих путей, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества пиразолопиримидинонового соединения,представленного химической формулой ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция для лечения или профилактики доброкачественной гиперплазии предстательной железы и симптомов со стороны нижних отделов мочевыводящих путей,содержащая пиразолопиримидиноновое соединение,представленное химической формулой и антагонист -адренергического рецептора в эффективном количестве. 2. Композиция по п.1, где антагонист адренергического рецептора включает -5-(2-(2(2-этоксифенокси)этиламино)пропил)-2 метоксибензолсульфонамид. 3. Композиция по п. 1,где антагонист адренергического рецептора включает 1-(3 гидроксипропил)-5-2-2-2-(2,2,2 трифторэтокси)феноксиэтиламинопропил-7 индолинкарбоксамид. и антагониста -адренергического рецептора. 7. Способ по п.6, где пиразолопиримидиноновое соединение и антагонист адренергического рецептора вводят последовательно или одновременно. 8. Способ по п.6, где антагонист -адренергического рецептора включает-адренергического рецептора включает 1-(3 гидроксипропил)-5-2-2-2-(2,2,2 трифторэтокси)феноксиэтиламинопропил-7 индолинкарбоксамид. 10. Способ по п.6, где после введения пиразолопиримидинонового соединения и антагониста-адренергического рецептора уретральное давление снижается путем расслабления гладкой мускулатуры предстательной железы и мочевого пузыря. 11. Способ по п.6,где пиразолопиримидиноновое соединение вводят в дозе от 25 до 200 мг/сутки, а антагонист

МПК / Метки

МПК: A61K 31/519

Метки: стороны, предстательной, путей, способ, отделов, нижних, композиция, симптомов, гиперплазии, лечения, доброкачественной, железы, профилактики, мочевыводящих

Код ссылки

<a href="http://kzpatents.com/10-24744-kompoziciya-i-sposob-lecheniya-ili-profilaktiki-dobrokachestvennojj-giperplazii-predstatelnojj-zhelezy-i-simptomov-so-storony-nizhnih-otdelov-mochevyvodyashhih-putejj.html" rel="bookmark" title="База патентов Казахстана">Композиция и способ лечения или профилактики доброкачественной гиперплазии предстательной железы и симптомов со стороны нижних отделов мочевыводящих путей</a>

Похожие патенты