(6r, 12ar)-6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-метил-2,3,6,7,12,12а- гексагидропиразино[1',2':1,6] пиридо[3,4-b] индол-1,4-дион и его фармацевтически принятые соли

Номер инновационного патента: 29499

Опубликовано: 16.02.2015

Автор: ЧЕРКАШИНА Юлия Олэксандривна

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

Изобретение относится к химическим соединениям, которые являются производными пиразоло[4,3-а!]пиримидина.
Соединение (6R, 12aR)-6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-метил-2,3,6,7,12,12а-гексагидропиразино[1',2':1,6]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион структурной формулы (I)
и его фармацевтически принятые соли.
Соединение формулы (I) и ее соли могут быть использованы при лечении ряда таких заболеваний как: гипертония, гиперемическая сердечная недостаточность, пониженная пропускная способность кровеносных сосудов, например, постподкожная транслуминальная коронарная ангиопластика, заболевания периферических сосудов, глаукома, а также полезны при лечении дисфункции эрекции.
о
N
(I)

Текст

Смотреть все

(51) 61 31/4985 (2006.01) 07 471/04 (2006.01) 07 471/14 (2006.01) МИНИСТЕРСТВО ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН и его фармацевтически принятые соли. Соединение формулыи ее соли могут быть использованы при лечении ряда таких заболеваний как гипертония,гиперемическая сердечная недостаточность,пониженная пропускная способность кровеносных сосудов, например,постподкожная транслуминальная коронарная ангиопластика,заболевания периферических сосудов, глаукома, а также полезны при лечении дисфункции эрекции.(74) Русакова Нина Васильевна Жукова Галина Алексеевна Ляджин Владимир Алексеевич(54) (6, 12)-6-(1,3-БЕНЗОДИОКСОЛ-5-ИЛ)-2 МЕТИЛ-2,3,6,7,12,12 АГЕКСАГИДРОПИРАЗИНО 1,21,6 ПИРИДО 3,4- ИНДОЛ-1,4-ДИОН И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИНЯТЫЕ СОЛИ(57) Изобретение относится к химическим соединениям, которые являются производными пиразоло 4,3-пиримидина. Соединение Изобретение относится к химическим соединениям, которые являются производными тетрациклических соединений. В патенте США 3917599 описываются некоторые производные пиразино 2,1,6,1 пиридо 3,4-индола,которые являются ингибиторами циклической гуанозин-3-5 монофосфатфосфодиэстеразы (сокращенно - цГМФ ФДЭ) и имеют гипотензивное воздействие, и могут быть использованы при сердечной недостаточности или кардиальной недостаточности. Указанные соединения на практике не проявили себя сильнодействующими ингибиторами ФДЭ. Соединение- которое в дальнейшем сокращенно называется соединение формулы , также проявляет селективность относительно ингибирования цГМФ ФДЭ, и как следствие этого селективного ингибирования ФДЭ, повышается содержание цГМФ, что улучшает антиагрегационные условия для кровяных пластинок,приводит к антисосудоспазматическому и сосудорасширяющему действию. Соединения формулыи ее соли могут быть использованы при лечении ряда таких заболеваний,как гипертония,гиперемическая сердечная недостаточность,пониженная пропускная способность кровеносных сосудов, например постподкожная транслуминальная коронарная ангиопластика,заболевания периферических сосудов, глаукома, а также полезны при лечении дисфункции эрекции. Фармацевтически приемлемые соли соединения формулымогут быть кислыми аддуктами,полученными известными в органической химии способами с использованием фармацевтически приемлемых кислот. Примеры таких аддуктов охватывают гидрохлоридные, гидробромидные,сульфатные, фосфатные, ацетатные, цитратные и другие соли соединения формулы . К фармацевтически приемлемым солям соединения формулытакже относятся соли металлов,которые способны образовываться при взаимодействии соединения формулысо щелочами. К их примерам относятся натриевые и калиевые соли. Биологическую активность соединения формулы определяют согласно приведенным далее методам испытаний. Фосфодиестеразная активность. 2 Родство соединения цГМФ и цАМФ ФДЭ оценивают путем определения величины 50(концентрация ингибиторов, необходимая для 50 го ингибирования энзимного действия), ФДЭэнзимы выделяют из кровяных пластинок кролика по методу У.Дж. Томпсона и др. (, 1971, 10,311). Независимый от кальция/кольмодулина Са/САМ цГМФ ФДЭ-энзим си цГМФингибированный цАМФ ФДЭ-энзим получают из кровяных пластинок кролика, тогда как из четырех основных ФДЭ-энзимов выделяют Са/САМзависимую цГМФ ФДЭ (фракция ). Испытания проводят в соответствии с модифицированным периодическим методом У. Дж. Томпсона и М.М.Эпплмана (, 1979, 18,5228). Действие, препятствующее агрегации кровяных пластинок. Это действие оценивают путем определения способности соединения ингибировать агрегацию кровяных пластинок в лабораторных условиях,которое инициировано фактором(АПФ),активирующим кровяные пластинки,и потенцировать антиагрегативное действие на кровяные тельца в лабораторных условиях активаторов гуанилатциклазы,в частности,нитропруссида и РФВЭ. Промытые кровяные пластинки готовят по методу Дж.Ф.Мустарда и др. (. 1989, 169, 3), а агрегацию определяют согласно стандартной турбидиметрической технологии,которая описана Г.В.Р.Борном в .(Лондон),1962, 162, 67 Р. Антигипертоническое действие. Это действие оценивают после внутривенного или перорального введения соединения в организм крыс, страдающих спонтанной гипертонией. С помощью канюли, имплантированной в сонную артерию животных, находящихся в сознании, или анестизированных животных. Ингибиторная активность соединения формулы относительноиин витро определялась как описано выше и сравнивалась с показателями активности некоторых соединений, описанных в заявке ЕР 0201188 А. Фермент-ингибиторная активность выражается или в виде величин 50 (ингибувальная концентрация) в наномолях, или в виде активностей при 10-4 молярной концентрации. Полученные значения величины 50 (в нМ или активности при 10-4 М) составили- для САМР Р, ингибированным ,величина составляла 45,000. Степень селективности составила примерно 18,7. Результаты испытаний показывают,что соединение формулы является более сильнодействующим и селективным ингибитором обоих цГМФ ФДЭ. Соединение формулыможет быть получено двухстадийным способом. На первой стадии к перемешанному раствору соединения (,3)-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1-(3,4 метилендиоксифенил)-9 Н-пиридо 3,4-индол-3 карбоксилат (0,5 г) и аНСО 3 (0,14 г) в безводном 3 (20 мл) при 0 С по каплям добавляли хлорацетилхлорид (0,27 мл). Полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч и разбавляли 3 (20 мл). После этого к содержимому смеси при перемешивании по каплям добавляли воду (10 мл) и затем насыщенный раствор НСО 3. Органический слой промывали водой до нейтрального значенияи высушивали над 24. После упаривания растворителя при пониженном давлении получали(6,12 а)-метил-1,2,3,4 тетрагидро-2-хлорацетил-1-(3,4 метилендиоксифенил)-9 Н-пиридо 3,4-индол-1,4 диол-3-карбоксилат в виде масла,который кристаллизовали из эфира до твердого состояния(0,38 г, т.п. 233 С) и использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии. На второй стадии к перемешанной суспензии промежуточного соединения (0,38 г) в матеноле(20 мл) при комнатной температуре добавляли раствор метиламина (0,4 мл) и полученную смесь нагревали при 50 С в атмосфере азота в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении,и остаток растворяли в 22 (50 мл). После промывки водой (3 раза по 20 мл),высушивания над 24 и упаривания досуха остаток очищали хроматографированием с элюированием системой растворителей СН 2 С 2/метанол(в соотношении 99/1) и перекристаллизировали из 2-пропанола, получая соединениев виде кристаллов белого цвета (0,22 г), температура плавления 302-303 С. В продукте найдено,С 67,82 Н 4,9410,75. Для соединения брутто-формулой 221934 рассчитано,С 67,77 Н 4,9210,74. Соединение формулыиспытывали при терапевтических дозах до 5 мг/кг внутривенно и орально на крысах и собаках, и на мужчинахдобровольцах при дозах в пределах 1-500 мг. При этом не выявлено никаких чрезмерных признаков токсичности. Имеющиеся сведения позволяют сделать вывод, что это соединение может быть отнесено к соединениям с низкой токсичностью. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. (6,12)-6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-метил 2,3,6,7,12,12 а-гексагидропиразино 1,21,6 пиридо 3,4-индол-1,4-дион структурной формулы и его фармацевтически принятые соли. 2. Соединение по пункту 1, отличающееся тем,что фармацевтически принятыми солями являются гидрохлоридные соли, гидробромидные соли,сульфатные соли, фосфатные соли, ацетатные соли,цитратные соли, натриевые соли, калиевые соли.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/4985, C07D 471/04, C07D 471/14

Метки: пиридо[3,4-b, гексагидропиразино[1',2':1,6, фармацевтически, индол-1,4-дион, 12ar)-6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-метил-2,3,6,7,12,12а, соли, принятые

Код ссылки

<a href="http://kzpatents.com/3-ip29499-6r-12ar-6-13-benzodioksol-5-il-2-metil-23671212a-geksagidropirazino1216-pirido34-b-indol-14-dion-i-ego-farmacevticheski-prinyatye-soli.html" rel="bookmark" title="База патентов Казахстана">(6r, 12ar)-6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-метил-2,3,6,7,12,12а- гексагидропиразино[1',2':1,6] пиридо[3,4-b] индол-1,4-дион и его фармацевтически принятые соли</a>

Похожие патенты