(s)-(+)-n,n-диметил-3-(1-нафтален-1-илокси)-1-фенилпропан-1-амин и его фармацевтически принятые соли

Номер инновационного патента: 29838

Опубликовано: 15.05.2015

Автор: ЧЕРКАШИНА Юлия Олэксандривна

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

Изобретение относится к химическим соединениям, которые являются производными нафталена.
Соединение (S)-(+)-N,1Ч-диметил-3-(1 -нафтален-1 -илокси)-1 -фенилпропан-1 -амин структурной формулы (I)
и его фармацевтически принятые соли.

Текст

Смотреть все

(51) 07 43/23 (2006.01) 07 213/02 (2006.01) 07 217/48 (2006.01) 07 487/02 (2006.01) МИНИСТЕРСТВО ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) Изобретение относится к химическим соединениям, которые являются производными нафталена. Соединение ,-диметил-3-(1-нафтален 1-илокси)-1-фенилпропан-1-амин структурной формулы и его фармацевтически принятые соли.(74) Русакова Нина Васильевна Жукова Галина Алексеевна Ляджин Владимир Алексеевич(54) ,-ДИМЕТИЛ-3-(1-НАФТАЛЕН-1 ИЛОКСИ)-1-ФЕНИЛПРОПАН-1-АМИН И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИНЯТЫЕ СОЛИ Изобретение относится к химикофармацевтическим соединениям, которые являются производными нафталена, и которые относятся к классу таких соединений как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. В медицине под понятием сексуальные дисфункции понимают стойкие и частые нарушения сексуального функционирования организма человека во время полового акта. По схеме, предложенной У.Мастерс и В. Джонсон, сексуальные дисфункции у мужчин подразделяются на следующие виды нарушений сексуального функционирования организма человека 1) первичная эректильная дисфункция 2) вторичная эректильная дисфункция 3) преждевременная эякуляция 4) задержанная эякуляция. Преждевременная эякуляция, по результатам исследований,является распространенным явлением, и определенная часть мужчин (от 17 до 31 в зависимости от возраста) жалуются на определенные проблемы такого рода, которые возникают как иногда(непостоянно и непериодически),так и постоянно или периодически. Преждевременной эякуляцией называют слишком быстрое и неконтролируемое наступление семяизвержения, наступающее сразу после введения члена во влагалище или даже до него. Преждевременная эякуляция является одной из распространенных форм сексуальной дисфункции. У каждого мужчины или пары преждевременность этого процесса определяется индивидуально, но принято считать,что эякуляция является преждевременной, когда с момента начала полового акта до нее проходит менее одной-двух минут. Причины преждевременной эякуляции могут быть физиологическими и психологическими. К физиологическим причинам относятся- патологические процессы, происходящие в коре головного мозга соматические заболевания(например,сердечно-сосудистые,эндокринные,неврологические, сахарный диабет) повышенная чувствительность или гиперчувствительность головки полового члена. К психологическим причинам можно отнести- подростковая неуверенность или страх быть увлечением во время полового акта- нервозность или беспокойство во время ласк перед половым актом. Как отмечают специалисты, наиболее частой причиной преждевременной эякуляции является 2 комбинация такого физиологического фактора как повышенная чувствительность головки полового члена и такого психологического фактора как нервозность или беспокойство во время ласк. Нервозность или беспокойство часто вызывается страхом быстрого семяизвержения и неспособностью удовлетворить сексуального партнера. Совокупность этих двух факторов в свою очередь приводит к перевозбуждению и потере контроля над собой во время полового акта. Один или несколько эпизодов полового акта с преждевременной эякуляцией и переживания по этому поводу часто порождают своеобразный психологический замкнутый круг, который приводит к повторной преждевременной эякуляции. Хотя такая сексуальная дисфункция как преждевременная эякуляция не угрожает жизни, она влияет на сексуальное здоровье мужчин, что отражается на их психоэмоциональном и общем состоянии. Кроме того,постоянная или периодическая преждевременная эякуляция может приводить к семейной дисгармонии в целом. Среди мер, рекомендованных Европейской ассоциацией урологов для этиотропной терапии преждевременной эякуляции, является такое мероприятие как использование соединений,относящихся к классу селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (аббревиатура на английском языке ), см..,.,./ / . . - 2004. - .46. - .555-558. Соединения класса действуют избирательно, блокируя рецепторы в коре головного мозга, которые взаимодействуют с серотонином, и таким образом увеличивают время до наступления эякуляции. Известно такое соединение классакак флуоксетин. Это соединение описано в патенте США 4314081, было разрешено к применению в США в 1987 году в качестве антидепрессанта, позже в 1992 году было разрешено к применению в качестве средства для лечения преждевременной эякуляции. Недостатком флуоксетина является замедленный эффект и необходимость длительного прима для лечения - для достижения эффекта в лечении преждевременной эякуляции с помощью флуоксетина обязательно требуется регулярный прим в течение 1-2 недели. Эффект в виде небольшой задержки времени эякуляции может быть уже через несколько дней регулярного прима флуоксетина, но выраженный сильный эффект от его применения проявляется только спустя 1-2 недели его применения. Однако при длительном приме флуоксетина у части пациентов проявляются такие побочные нежелательные эффекты как тошнота, снижение аппетита и нарушение пищеварения (диарея), учащнное сердцебиение,дрожь, головные боли, возможно непроизвольные сокращения мышц, которые при половом акте могут привести к затяжному семяизвержению. Кроме того,у некоторых пациентов отмечалось развитие тахифилаксии (снижение ответа организма на препарат при его длительном применении). Задачей является создание нового средства для лечения преждевременной эякуляции, которое бы имело более быстрый эффект и давало меньше побочных эффектов. Было обнаружено, что соединение ,диметил-3-(1-нафтален-1-илокси)-1-фенилпропан-1 амин структурной формулы которое в дальнейшем сокращенно называется соединением формулы , также относится к классу селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. При исследованиях соединения формулыбыло обнаружено такое свойство, как влияние на эякуляцию - прим этого соединения задерживает момент наступления эякуляции и, соответственно,увеличивает время продолжительности полового акта. Соединение формулы является перспективным селективным ингибитором обратного захвата серотонина - он быстро всасывается (максимальное время всасывания 1,5 ч), и при первом же приме оказывает эффект немного замедляет момент наступления эякуляции,кроме того, быстро выводится, не накапливаясь в организме. Соединение формулыможет быть получено следующим способом. На первой стадии получают 3-амино-3-фенилпропанол кислоту. В реактор с обратным холодильником наливают этанол в качестве растворителя, добавляют бензальдегид, малоновую кислоту,ацетата аммония,при молярном соотношении бензальдегидмалоновая кислота от 111 до 1,311, нагревают до температуры 75 - 85 С(предпочтительно 80 С), после реакции смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют,промывают этанолом и диэтиловым эфиром, потом сушат с получением твердого вещества белого цвета З-амино-З-фенил- пропионовой кислоты. На второй стадии получают 3-амино-3-фенилпропанол. 3-амино-3-фенил-пропионовую кислоту растворяют в тетрагидрофуране (безводный) при мольном соотношении от 0,5 до 11, и при температуре от -2 до 2 С (предпочтительно 0 С),осторожно добавляют порциями 4. Для завершения реакции медленно с помощью капельной воронки добавляют раствор 0,5 моль/л, а затем разбавляют порцией воды. После перегонки раствора и очистки получают твердый 3-амино-3-фенил-пропанол светло-желтого цвета. На третьей стадии получают 3-(,диметиламино)-3-фенил-пропанол. В реакторе с обратным холодильником к 3-амино-3-фенилпропанолу добавляют 90- процентную муравьиную кислоту и 30-процентный формальдегида, при молярном соотношении 3-амино-3-фенил пропанола, муравьиной кислоты и формальдегида от 1,5 до 1,71,3 и 1,5. Реакционную смесь нагревают в течение 8 ч при температуре 95-105 С(предпочтительно 100 С). После завершения реакции добавляютпри доведениираствора до 13, после чего охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Затем смесь разбавляют порцией воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу собирают и перегоняют при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель диэтиловый эфир. Получают жидкий 3-(,-диметиламино)-3-фенилпропанол бледно-жлтого цвета. На четвртой стадии получают ,-диметил-3(1-нафталинилокси)-1-фенил-1-пропиламин. В атмосфере азота смешивают безводный тетрагидрофуран,3-(,-диметиламино)-3 фенилпропанол, 1-нафтол, затем охлаждают до температуры примерно 0 С,и добавляют трифенилфосфат, перемешивают, после чего медленно добавляют диэтилазодикарбоксилат. Молярное соотношение 3-(,-диметиламино)-3 фенилпропанолнафтол трифенилфосфатдиэтилазодикарбоксилат оставляет от 1,5 до 21,521,5-2. После двух часов перемешивания температуру повышают до комнатной температуры, далее перемешивают 15 часов. После завершения реакции смесь перегоняют при пониженном давлении,и очищают неочищенный продукт. Получают жидкий ,диметил-3-(1-нафталинилокси)-1-фенил-1 пропиламин светло-жлтого цвета На пятой стадии получают соединение формулы. ,-диметил-3-(1-нафталинилокси)-1-фенил-1 пропиламин при комнатной температуре растворяют в этаноле, добавляют растворвинной кислоты, при молярном соотношении ,-диметил 3-(1-нафталинилокси)-1-фенил-1 -пропиламинавинной кислоты 1,5. Реакционную смесь перемешивают до осаждения небольшого количества белого твердого вещества, после чего перемешивание прекращают и охлаждают в холодильнике в течение ночи до осаждения большого количества белого твердого вещества,которое фильтруют и сушат с получением соединения формулы . В полученном продукте найдено,С 83.1, Н 7.3,4.46, О 5.14 Для соединения формулыс брутто-формулой 2123 рассчитано,С 82.59, Н 7.59, 4.59, О 5.24. Исследование биологической активности соединения формулыпроводилось на двух группах мужчин с четко выраженной постоянной формой преждевременной эякуляции так называемойстепени (семяизвержение наступало в течение одной минуты после введения пениса во влагалище и совершения фрикций). Все пациенты имели постоянную половую партнершу, были психически здоровы и не страдали воспалительными процессами со стороны нижних отделов мочеполовой системы, а также серьезными сопутствующими заболеваниями. 3 В первой группе численностью 40 человек проводилось исследование влияния однократного прима соединения формулыв дозах 30 мг и 60 мг - сначала все принимали однократно дозу 30 мг, потом через время в 2 недели после первого прима (чтобы прошло последействие первого прима) все принимали дозу 60 мг. Во второй группе численностью 48 человек проводилось исследование влияния регулярного прима соединения формулыв дозах 30 мг и 60 мг один раз в день течении одной недели - 24 человека принимали дозы в 30 мг в день, 24 человека принимали дозы в 60 мг в день. Половые акты совершались после 2-3 часов после прима соединения формулы . Результаты изменения времени наступления эякуляции после введения пениса во влагалище в первой группе были следующими для дозы 30 мг среднее время наступления эякуляция увеличилось на 1,5 минуты для дозы 60 мг среднее время наступления эякуляция увеличилось на 2,2 минуты. Результаты опроса состояния людей после прима соединения формулыпоказали, что побочных эффектов не зафиксировано. Результаты изменения времени наступления эякуляции после введения пениса во влагалище во второй группе были следующими после одной недели регулярного прима дозы 30 мг среднее время наступления эякуляция увеличилось на 7,6 минуты после одной недели регулярного прима дозы 60 мг среднее время наступления эякуляция увеличилось на 10,4 минуты. Результаты опроса состояния людей после прима соединения формулыодну неделю показали, что были зафиксированы следующие побочные эффекты(частота побочных эффектов указана в процентах для дозы 30 мг и 60 мг) тошнота -.6,7 и 8,1,диарея - 3,9 и 5,8, головная боль - 5,9 и 6,8, учащнное сердцебиение и дрожь - 3 и 4,2. Для сравнения, приведена частота побочных эффектов для аналогичных доз флуоксетина тошнота - 8,5 и 12,6, диарея - 6,3 и 8,1, головная боль - 9,4 и 12,8, учащнное сердцебиение и дрожь - 5,7 и 8,4. Из данных исследований видно, что соединение формулыоказывает эффект уже даже после однократного прима, имеет более быстрый положительный эффект, и дат меньше побочных эффектов по сравнению с флуоксетином (частота побочных эффектов у соединения формулыменьше в 1,5-2 раза по сравнению с флуоксетином). Соединение формулыиспытывали при терапевтических дозах до 5 мг/кг внутривенно и орально на крысах и собаках, и на мужчинахдобровольцах при дозах в пределах 1-500 мг. При этом не выявлено никаких чрезмерных признаков токсичности. Имеющиеся сведения позволяют сделать вывод, что это соединение может быть отнесено к соединениям с низкой токсичностью. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. ,-диметил-3-(1-нафтален-1-илокси)1-фенилпропан-1-амин структурной формулы и его фармацевтически принятые соли. 2. Соединение по пункту 1, отличающееся тем,что фармацевтически принятыми солями являются гидрохлоридные соли, гидробромидные соли,сульфатные соли, фосфатные соли, ацетатные соли,цитратные соли, натриевые соли, калиевые соли.

МПК / Метки

МПК: C07C 213/02, C07C 43/23, C07C 217/48, C07D 487/02

Метки: принятые, соли, s)-(+)-n,n-диметил-3-(1-нафтален-1-илокси)-1-фенилпропан-1-амин, фармацевтически

Код ссылки

<a href="http://kzpatents.com/4-ip29838-s-nn-dimetil-3-1-naftalen-1-iloksi-1-fenilpropan-1-amin-i-ego-farmacevticheski-prinyatye-soli.html" rel="bookmark" title="База патентов Казахстана">(s)-(+)-n,n-диметил-3-(1-нафтален-1-илокси)-1-фенилпропан-1-амин и его фармацевтически принятые соли</a>

Похожие патенты