Фумарат (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола, способ его получения, фармацевтическая композиция для лечения мигрени

Номер патента: 11060

Опубликовано: 14.12.2001

Авторы: УИТЕС, Мартин Джеймс

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

Изобретение относится к фумарату (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(N-метилпирроли­дин-2-илметил)-1Н-индола, полезному при лечении мигрени.

Текст

Смотреть все

(51)7 07 403/06, 61 31/40,61 25/06 ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(73) Пфайзер Рисерч энд Дивелопмент Компани,Н.В./С.А.(54) ФУМАРАТ -5-(МЕТИЛАМИНОСУЛЬФОНИЛМЕТИЛ)-3-(-МЕТИЛПИРРОЛИДИН-2 ИЛМЕТИЛ)-1 Н-ИНДОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИГРЕНИ(57) Изобретение относится к фумарату -5(метиламиносульфонилметил)-3-(-метилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индола, полезному при лечении мигрени. 11060 Настоящее изобретение относится к соли фумаровой кислоты -5-(метиламиносульфонилметил)3-(-метилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индола формулы 3 Соединениев виде свободного основания описано в примере 5 А международной публикации 92/06973. Соль фумаровой кислоты соединенияранее не была описана, хотя в общих чертах фумараты указаны в списке подходящих фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты,которые приведены в 92/06973. Авторами установлено, что соль фумаровой кислоты соединениянеожиданно проявляет устойчивость к окислительному разложению. Кроме того,и также неожиданно обнаружено, что она обладает превосходной растворимостью, устойчивостью в твердом состоянии и негигроскопичностью. Соответственно, настоящее изобретение относится к фумарату -5-(метиламиносульфонилметил)-3-(-метилпирролидин-2-илметил)-1-индола, содержащей его фармацевтической композиции и его применению для лечения мигрени. Указанную соль получают путем взаимодействия соединенияс фумаровой кислотой, обычно взятой в количестве 1 эквивалента, в подходящем органическом растворителе или смеси растворителей,что иллюстрируется следующими примерами. Из заявленной соли можно получить лекарственную форму для введения больному, страдающему от мигрени, а также в случае других показаний, описанных в заявке 92/06973, которая в настоящее описание включена в виде ссылки. Пример-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(-метилпирролидин-2-илметил)-1-индол К суспензии -5-(метиламиносульфонилметил)3-(-метилпирролидин-2-илметил)-1-индола (16,25 г, 0,0506 моль) в метаноле (81,25 мл) за один прием добавляют фумаровую кислоту (5,87 г, 0,0506 моль) при температуре окружающей среды, получая тонкодисперсную суспензию, которую затем фильтруют и промывают метанолом (16 мл). Перемешиваемые жидкости нагревают до температуры образования флегмы и разбавляют ацетонитрилом (50 мл). Растворитель отгоняют при атмосферном давлении и заменяют ацетонитрилом, контролируя замену по температуре паров (80 С). Во время отгонки в раствор вносят затравку в виде-5(метиламиносульфонилметил)-3-(-метилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индолфумарата, получая соответствующую суспензию. Суспензию охлаждают до температуры окружающей среды и затем гранули 2 руют при 0 С в течение часа. Фильтрация дает продукт (21,45 г, 97 ) в виде беловатых кристаллов с т. пл. 159 С, определяемой методом ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии), . 0,2 (двуокись кремния,смесь диэтиловый эфир/этилацетат/диэтаноламин (ДЭА)/метанол в соотношении (101011) и 13,7 (с 1, 2). Найдено С 54,94 Н 6,359,60 Вычислено по С 16 Н 233 О 2 С 4 Н 44 С 54,91 Н 6,22 М 9,601 Н-ЯМР (300 МГц, -6) 1.50-1.90 (,4), 2.50-2.54 (,3), 2.54-2.60(,1). Примечания- дублет,- дублет дублетов,синглет,- квадруплет. Насыщенная растворимость свободного основания и фумарата соединенияКак для свободного основания, так и для соли фумаровой кислоты около 50 мг твердого сыпучего продукта точно взвешивают в пластмассовую трубку Эппендорфавместимостью 1,5 мл, куда добавляют 0,3 мл воды (-). Содержимое перемешивают в вихревом режиме со скоростью 1300 об/мин (установка ) при комнатной температуре в течение 16 часов. Верхний слой отделяют от нерастворенного материала центрифугированием со скоростью 13000 об/мин в течение 20 минут (установка 13), разбавляют и анализируют на содержание соединенияметодом высокоэффективной жидкостной хроматографии(ВЭЖХ). Подвижная фаза ацетонитрил (20 ), вода(80 ) и трифторуксусная кислота (0,1 ) колонкаразмером 150 х 4,2 мм, температура - 40 С, детектор ультрафиолетовый с длиной волны 220 нм. Полученные результаты приведены ниже. Гигроскопичность Около 10 мг каждого из продуктов, включающих свободное основание и фумарат соединения , подвергают воздействию 8 сред с различной относительной влажностьюот 0 до 94 при температуре 30 С на микровесах фирмы. Образцам дают достигнуть равновесия при каждом из этих значений влажности и рассчитывают изменение в весе от его начальной величины, когда образец был впервые помещен на весы. Полученные данные используют для построения изотерм сорбции влаги для этих продуктов. Гигроскопичность продуктов сравнивают путем вычисления величины поглощения влаги при 90 -ной относительной влажности. Данные представлены в таблице. 11060 Таблица Нерасфасованная форма Растворимость, мг/мл Гигроскопичность при 30 С и 90 отн. влажности, мас.Свободное основание 0,12 0,2 Фумарат 67,5 0,2 Увеличенная растворимость соли фумаровой кислоты в воде упрощает приготовление водорастворимых фармацевтических композиций и способствует растворению твердых лекарственных форм. При этом увеличенная растворимость фумарата не сопровождается увеличением гигроскопичности вещества (которая потенциально могла привести к снижению стабильности основного материала). Окислительная стабильность соединенияМягкие желатиновые капсулы представляют собой удобные средства для доставки соединения ,поскольку они улучшают растворениеи однородность содержимого при изготовлении капсул. Можно приготовить лекарственное средство на основе соединенияв виде мягкой желатиновой капсулы с жидким наполнением. Однако окислительное разложение часто ограничивает срок хранения таких лекарственных форм. Полиэтиленгликоль (ПЭГ) 400( 400) является типичным разбавителем, используемым для этой цели. Для того, чтобы определить,происходит ли окислительное разложение у соединения , присутствующего в такой форме, и обеспечивает ли соль фумаровой кислоты защиту от такого разложения, были проведены следующие исследования. Растворы соединенияс концентрацией 1 мг/мл в виде свободного основания, соединенияв виде хлористоводородной соли и соединенияв виде фумарата готовят в смеси из 90 полиэтиленгликоля 400 и 10 воды (-). Воду в количестве 10 добавляют к полученным композициям для имитации доступа воды из оболочки мягкой желатиновой капсулы. Свободное основание недостаточно хорошо растворимо в композиции, что является преградой для дальнейшего изучения этого продукта. Поэтому для облегчения приготовления раствора вместо него используют хлористоводородную соль. Для создания окислительной нагрузки к композиции добавляют перекись водородас конечной концентрацией 0,3 мас В исследовании участвует также холостая проба (вышесказанная композиция в отсутствие перекиси водорода). По 1 мл каждой композиции запаивают в ампулы для ВЭЖХ на 2 мл , помещают в термостат при 40 С. Пробы отбирают для анализа через 1,5 и 3 суток и хранят до анализа в замороженном состоянии(-20 С). Далее их разбавляют и анализируют вышеописанным методом ВЭЖХ. Степень разложения выражают в виде процентного содержания оставшегося соединения . Изучение стабильности показывает, что обе солевые формы соединениядемонстрируют относительную стабильность в композиции с ПЭГ 400 в отсутствие окислительной нагрузки. Однако в условиях окисления, которое обусловлено присутствием перекиси водорода, наблюдается значительное увеличение разложения. Это говорит о том, что окислительное разложение может происходить в лекарст венных формах, содержащих соединениеи приготовленных в виде мягких гелей, причем оно оказывает влияние на срок годности при хранении. Таким образом, нерасфасованные формы с улучшенной стабильностью в окислительных средах будут способствовать приготовлению лекарственных форм на основе описанной выше композиции в виде мягких желатиновых капсул. 3 11060 Степень разложения соли фумаровой кислоты значительно ниже (согласно дисперсионному анализу при доверительной вероятности р 0,001), чем хлористоводородной соли за тот же период времени. Антиоксидантные свойства фумарата осуществляют важную защиту против его разложения в композиции и способствуют приготовлению лекарственных форм на его основе в виде мягких желатиновых капсул. Насколько известно авторам изобретения, в литературе отсутствуют сведения, касающиеся превосходной окислительной стабильности солей фумаровой кислоты. Стабильность в твердом состоянии Около 1 мг каждого из продуктов, включающих свободное основание, хлористоводородную соль,бромистоводородную соль и фумарат соединения, точно взвешивают в маленькие стеклянные ампулы. Ампулы хранят в течение 9 недель в условиях влажности окружающей среды при температурах 4 С, 40 С и 50 С и в среде с относительной влажностью 75 при 40 С. Образцы далее анализируют методом ВЭЖХ в следующих условиях. Подвижную фазу, состоящую из 0,05 М раствора дигидроортофосфата калия, доведенного до рН 2 с помощью фосфорной кислоты (90 ) и ацетонитрила (дальняя УФ) (10 ), прокачивают через колонкуразмером 150 х 4,6 мм (40 С) со скоростью 1 ми/мин (регистрация УФ-детектором при длине волны 225 нм). Все пробы, кроме свободного основания, готовят путем растворения их в подвижной фазе в мерной колбе на 25 мл. Свободное основание перед разбавлением подвижной фазой растворяют в нескольких каплях метанола. Стабильность проб определяют количественно по появлению новых пиков на хроматограмме проб после хранения, измеряя увеличение присутствующих пиков, по сравнению с контрольными пробами,которые хранились при температуре 4 С. Степень разложения, выраженная таким способом для свободного основания и фумарата, которые хранились при 50 С, иллюстрируется в приводимой ниже таблице. Аналогичные тенденции наблюдаются при более низких температурах хранения. Из полученных данных можно видеть, что фумарат не разлагается вовсе через 9 недель хранения при 50 С, тогда как свободное основание демонстрирует разложение, поддающееся количественному измерению при появлении 4-х новых пиков, относящихся к исследуемому лекарственному веществу. Следовательно,фумарат является наиболее стабильным в твердом состоянии и с длительным сроком хранения нерасфасованной формы, подходящим для последующего приготовления фармацевтических препаратов. Таблица Соединениеданные стабильности массы вещества через 9 недель при 50 С Относительное время Разложение,(площадь пика,площадь пика,при 50 С и при 4 С) удерживания свободное основание фумарат 0,40 0,05-1,00 Основная полоса соединения 1,35 0,02 0,00 1,66 0,17-Общий рост площади пика,0,32 0,00 Примечание - отсутствие пиков при данном относительном времени удерживания выделенная и подчеркнутая цифра указывает на появление нового пика. Хлористоводородную и бромистоводородную соли готовят по стандартным методикам например,для получения хлористоводородной соли раствор соединенияв этаноле обрабатывают при 65 С приблизительно 1 эквивалентом концентрированной соляной кислоты и охлаждают. Хлороводородную соль получают после удаления растворителя в вакууме и перекристализации остатка из абсолютного этанола. Бромистоводородную соль в основном получают аналогично, за исключением того, что при обработке используют 48. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фумарат -5-(метиламиносульфонилметил)3-(-метилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индола. 2. Фармацевтическая композиция для лечения мигрени, включающая активный агент и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного агента она содержит эффективное количество фумарата по п. 1. 3. Фумарат по п. 1, обладающий противомигреневой активностью. 4. Способ получения фумарата 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что фумаровую кислоту используют в количестве 1 эквивалента.

МПК / Метки

МПК: C07D 403/06, A61K 31/40, A61P 25/06

Метки: способ, фармацевтическая, фумарат, r)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(n-метилпирролидин-2-илметил)-1н-индола, мигрени, лечения, композиция, получения

Код ссылки

<a href="http://kzpatents.com/5-11060-fumarat-r-5-metilaminosulfonilmetil-3-n-metilpirrolidin-2-ilmetil-1n-indola-sposob-ego-polucheniya-farmacevticheskaya-kompoziciya-dlya-lecheniya-migreni.html" rel="bookmark" title="База патентов Казахстана">Фумарат (R)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола, способ его получения, фармацевтическая композиция для лечения мигрени</a>

Похожие патенты