1-(3-н-бутоксипропил)-4-гидроксипиперидин в качестве промежуточного продукта в синтезе гидрохлоридов 1-(3-н-бутоксипропил)-4-ацилоксипроизводных пиперидинов, обладающих местноанестезирующей или противоаритмической активностью

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

Использование: в качестве промежуточного продукта в синтезе гидрохлоридов 1-(3-н-бутоксипропил)-4-ацилоксипроизводных пиперидинов, обладающих местно-анестезирующей или противоаритмической активностью. Сущность изобретения: продукт 1-(3-н-бутоксипропил)-4-гидроксипиперидин. Реагент 1:1-(3-н-бутоксипропил)-4-оксопиперидин. Реагент 2: боргидрид натрия. Условия реакции: в среде изопропанола при температуре от комнатной до 50- 55 °С

Текст

Смотреть все

НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(73) Институт химических наук им. Бектурова А.Б. Национальной Академии наук Республики Казахстан(54) 1-(3-н-БУТОКСИПРОПИЛ)-4-ГИДРОКСИПИПЕРИДИН В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА В СИНТЕЗЕ ГИДРОХЛОРИДОВ 1-(3-н-БУТОКСИПРО ПИЛ)-4-АЦИЛОКСИПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНОВ, ОБЛАДАЮЩИХ МЕСТНОАНЕСТЕ-ЗИРУТОЩЕЙ ИЛИ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ(57) Использование в качестве промежуточного продукта в синтезе гидрохлоридов 1-(3-нбутоксипропил)-4-ацилоксипроизводнь 1 х пиперидинов, обладающих местно-анестезирующей или противоаритмической активностью. Сущность изобретения продукт 1-(3-н-бутоксипропил)-4 гидроксипиперид-ин. Реагент 1 1 -(3-нбутоксипропил)-4-оксопиперидин. Реагент 2 боргидрид натрия. Условия реакции в среде изопропанола при температуре от комнатной до 5055 С.снснснос.н являющемуся промежуточным соединением в синтезе фармакологически активных веществ, в частности гидрохлоридов 1-(3-н-бутоксипропил)4-ацетоксипиперидина (П), 1-(3-н-бутоксипро пил)-4-пропионилоксипиперидина (111), 1-(3-нбутоксипропил)-4- бензоилоксипиперидина (ТУ), 2105Известный структурный аналог описываемого соединения 1 - 1-(2-этоксиэтил)-3 еметил-4 еэтинил-4 а-гидроксипиперидин формулы Уне обладает фармакологической активностью 1. Соединения П-ТУ, образующиеся из соединения 1, имеют формулыССНъ 1 ос 0 с 2 н 5 гбрсорн Т м. нсж тд нст 1 2 Тг 2 Н 2 чНз сььсн 2 сносн 9 сн,снсн,осн 9На основе известного промежуточного соединения - 1-(2-этоксиэтил)-3 е-метил-4 е-этинил 4 а-гидроксипиперидина (У) может быть получен гидрохлорид 1-(2 -этоксиэтил)-3 е-метил-4 е-этинил-4 а-бензоилоксипиперидина (МАВ-39), который является структурным аналогом соединений Н-ТУ, формулы Посорн нсс 4 нст сиз ысн 1 сн 2 осдн 5Недостатком указанного соединения /1 является умеренная местно-анестезирующая активность.Целью изобретения является поиск нового производного пиперидола-4, являющегося промежуточным соединением в получении веществ,обладающих повыщенной фармакологической активностью.Изобретение иллюстрируется следующими примерами.1-(3 -н-бутоксипропил)-4-гидроксипиперидин (1). В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, мещалкой и термометром, помещают 1,51 г (0,04 моль) МаВН 4 в 120 мл изопропанола. При постоянном перемешивании прибавляют 21,32 г (0,1 моль) 1-(3-н-бутоксипропил)-4-оксипиперидина в 50 мл изопропанола. При этом наблюдается незначительное разогрева Шние реакционной смеси. Затем смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и 1 ч при 5055 С. К охлажденному раствору прикапывают соляную кислоту до рН 3-4 до полного прекращения выделения газа. Полученную смесь подщелачивают насыщенным раствором МаОН до рН 9-10 и многократно экстрагируют продукт бензолом. Бензольный экстракт сущат сульфатом магния. Отфильтровывают осущитель, упаривают растворитель. Получают 21,15 г (98,24 от теоретического) 1-(3-н-бутоксипропил)-4-гидроксипиперидина. КГ 0,12.Гидрохлорид 1-(3-н-бутоксипропил)-4-аЦетоксипиперидина (П). К 3,0 г (0,0139 моль) соединения 1 в 13.3 мл (0,141 моль) уксусного ангидрида приливают 9,9 мл (0,141 моль) хлористого ацетила. При этом наблюдается разогревание смеси. Раствор оставляют при комнатной температуре в течение 24 ч, отгоняют избыток реагентов, остаток перекристаллизовывают из этилацетата и получают 3,52 г (86,06 от теоретического) гидрохлорида 1 -(3-н-бутоксипропил)ацетоксипиперидина (П). т.пл. 164-166 С, КГ 0,82.(0,0232 моль) соединения 1 в 29,2 мл (0,232 моль) пропионового ангидрида приливают 20,2 мл(0,232 моль) хлористого пропионила. При этом наблюдается разогревание реакционной среды,раствор оставляют при комнатной температуре в течение 24 ч. Отгоняют избыток реагентов, остаток перекристаллизовывают из этилацетата и получают 5,62 г (78,7 от теоретического) гидрохлорида 1-(3-н-бутоксипропил)-4-про-пионилоксипиперидина (111), т.пл. 170-172 С, КГ 0,81.Пример 4. Гидрохлорид 1-(3-н-бутоксипропил)-4-бензоилоксипиперидина (1/). К 4 г (0.0186 моль) соединения 1 прибавляют 3,38 г (2,78 мл,0,0241 моль) хлористого бензоила. При этом наблюдается разогревание реакционной смеси. После охлаждения раствор оставляют при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь - густую стеклообразную массу перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 7,86 гГидрохлориды 1 -(3-н-бутоксипропил)-4 ацет (Н), пропионил (Ш) и бензоил (1//)-оксипиперидина под шифрами МАВ-52, МАВ-53 и МАВ-54 соответственно испытаны на кафедре фармакологии Алма-Атинского государственного медицинского института на местно-анестезируюшую и противоаритмическую активность и острую токсичность.Активность веществ при поверхностной анестезии определяли на роговице глаза кроликов по методу Ренье, при инфильтрационной - на морских свинках по методу Бюльбринга-Уэйда, при проводниковой - на обнаженном седалищном нерве лягушек по методу, описанному Н.А. Искаревым и В.В. Аракеловой. Антиаритмическое действие изучалось на белых беспородных крысах-самцах с использованием моделей хлоридкальциевой и аконитиновой аритмии.Фармакологическая активность и токсичность новых соединений сопоставлялись с аналогичными данными эталонных препаратов новокаина, тримекаина. лидокаина и пиромекаинаи этмозина (противоаритмическая активность) по показателям продолжительность местно-анестезируюшего действия, ЭКЮ, ЭДЮ, выживаемость, предупреждающее действие и ЛДЮ. Данные приведены в табл. 1-3.При терминальной анестезии МАВ-54, как и МАВ-39. малоэффективно. При введении лишь 5-ных растворов они вызывают анестезию продолжительностью 45 и 56,87 мин соответственно(табл. 1). МАВ-52 и МАВ-53, а также эталонные препараты неактивны.При анализе данных проводниковой анестезии оказалось, что продолжительность в 0,5-ном растворе анестезии у МАВ-52 в 2 раза превосходит таковую новокаина. МАВ-54 в концентрации 0,1 оказывает действие длительностью 168 мин, эталонные препараты в этой концентрации неактивны. МАВ-39 действует и течение 160 мин. В концентрации 0,5 МАВ-54 значительно дольше действует, чем эталонные препараты и МАВ-39. По показателю ЭКЮ МАВ-54 (ЭКЮ 0.0015 ) и превышает эталонные препараты в 270-600 раз (ЭКЮ 0,41 - 1,01 ) и МАВ-39 - в 11,9 раз (ЭКЮ 0,01785 ).При инфильтрационной анестезии МАВ-54 вызывает выраженное действие в 0,1-ной концентрации длительностью 35 мин. Эталонные препараты действуют в концентрации 0,25 и выше. В 0,5-ных растворах продолжительность действия равна 16,3 (новокаин), 31,2 (тримекаин). 27,5 (лидокаин), 33,3 (пиромекаин) мин. и 71,0(МАВ-39) мин в то время как МАВ-54 действует в течение 75,83 мин. По показателю ЭКЮ МАВ-54 превосходит эталонные препараты в 10-25 раз, а МАВ-39 - в 4 раза.МАВ-52, 53 и 54 изучены на противоаритмическую активность при сравнении их с действием лидокаина и этмозина. Так, в дозе 0,5 мг/кг при хлоридкальциевой аритмии МАВ-52, 53 и 54 обеспечивали выживаемость и антифибрилляторный эффект в 100 случаев, тогда как у лидокаина и этмозина эти показатели соответственно равны 50 и 16,6 (табл. 2).На модели аконитиновой аритмии этот показатель составлял для МАВ-53 - 83,3 , МАВ-53 66,6 , МАВ-54 - 66,6. а для лидокаина - 37,5 в дозе 10 мг/кг, этмозина - 33.3 в дозе 1,0 мг/кг,тогда как МАВ исследовались в дозе 0,5 мг/кг.Анализ данных по токсичности (табл. 3) свидетельствует о том, что при внутрибрюшинном введении МАВ-52 и 53 менее токсичны эталонных препаратов и равны МАВ-39. По показателю ЛДЮ МАВ-54 сопоставим с этмозином и пиромекаином и менее токсичен лидокаина. МАВ-54 уступает по этому показателю новокаину, тримекаину и МАВ-39.соединением для синтеза соединений, обладаюЩих местно-анестезирующей и противоаритмической активностью. При проводниковой и инфильтрационной анестезии МАВ-54 превосходит эталонные препараты и МАВ-39 по продолжительности действия и ЭК 50. МАВ-52, 53 и 54 на моделях хлоридкалъциевой и аконитиновой аритмии превосходят по активности лидокаин и этмозин. МАВ-52 и 53 менее токсичны эталонных препаратов и равны МАВ-39 при внутрибрюшинном введении. МАВ-54 токсичнее новокаина,тримекаина и МАВ-39, сравним с пиромекаином и менее токсичен, чем лидокаин.снгср-дснрсднз в качестве промежуточного продукта в синтезе гидрохлоридов 1-(3-н-бутоксипропил)-4 ацилоксипроизводных пиперидинов, обладающих

МПК / Метки

МПК: C07D 211/64, A61K 31/445

Метки: активностью, 1-(3-н-бутоксипропил)-4-ацилоксипроизводных, качестве, продукта, 1-(3-н-бутоксипропил)-4-гидроксипиперидин, противоаритмической, промежуточного, гидрохлоридов, обладающих, пиперидинов, синтезе, местноанестезирующей

Код ссылки

<a href="http://kzpatents.com/5-2105-1-3-n-butoksipropil-4-gidroksipiperidin-v-kachestve-promezhutochnogo-produkta-v-sinteze-gidrohloridov-1-3-n-butoksipropil-4-aciloksiproizvodnyh-piperidinov-obladayushhih-mestnoanes.html" rel="bookmark" title="База патентов Казахстана">1-(3-н-бутоксипропил)-4-гидроксипиперидин в качестве промежуточного продукта в синтезе гидрохлоридов 1-(3-н-бутоксипропил)-4-ацилоксипроизводных пиперидинов, обладающих местноанестезирующей или противоаритмической активностью</a>

Похожие патенты