Этоксиэтиловый эфир 1-(2-этоксиэтил)-4-(3-R-проп-1-инил)пиперидин-4-ола и его комплекс с бета-циклодекстрином

Номер патента: 20075

Опубликовано: 15.11.2010

Автор: Фомичева Елена Евгеньевна

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

Изобретение относится к новому производному пиперидина, а именно к этоксиэтиловому эфиру 1-(2-этоксиэтил)-4-(3-R-проп-1-инил)пиперидин-4-ола формулы I и его комплексу с β-циклодекстрином II, обладающему анальгетической и спазмолитической активностью. В результате достигнута анальге-тическая и спазмолитическая активность, и снижение токсичности по сравнению с эталонными препаратами. Соединение I получают аминомети-лированием 1-(2-этоксиэтил)-4-(2-этоксиэтоксил)-4-этинилпиперидин-4-ола (IV) смесью параформа и вторичного амина (метилпиперидин, метилпипе-разин, этилпиперазин, фенилпиперазин) в диоксане в присутствии CuCl.
Комплекс II получают смешиванием эквимо-лярных количеств этоксиэтилового эфира 1 -(2-этоксиэтил)-4-(3-β-проп-1-инил)пиперидин-4-ола формулы I и β-циклодекстрина.

Текст

Смотреть все

(51) 07 211/14 (2009.01) 07 211/18 (2009.01) 61 31/445 (2009.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(57) Изобретение относится к новому производному пиперидина, а именно к этоксиэтиловому эфиру 1(2-этоксиэтил)-4-(3 проп-1-инил) пиперидин-4 ола формулыи его комплексу с циклодекстрином , обладающему анальгетической и спазмолитической активностью. В результате достигнута анальгетическая и спазмолитическая активность, и снижение токсичности по сравнению с эталонными препаратами. Соединениеполучают аминометилированием 1-(2-этоксиэтил)-4-(2 этоксиэтоксил)-4-этинилпиперидин-4-ола получают смешиванием эквимолярных количеств этоксиэтилового эфира 1 (2-этоксиэтил)-4-(3 пп-1-инил)пиперидин-4-ола формулыи -циклодекстрина.(72) Пралиев Калдыбай Джайловович Ю Валентина Константиновна Кабдраисова Айсулу Жаксыбаевна Фомичева Елена Евгеньевна Шин Светлана Николаевна Ихсанова Зинаида Абылгазиевна Кемельбеков Улан Сатыбалдыулы(73) Дочернее государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Институт химических наук им. А.Б. Бектурова республиканского государственного предприятия на праве хозяйственного ведения Центр наук о земле,металлургии и обогащения Комитета науки Министерства образования и науки Республики Казахстан 20075 Изобретение относится к области фармакологически активных веществ, конкретно к этоксиэтиловому эфиру 1-(2-этоксиэтил)-4-(3-проп-1-инил)пиперидин-4-ола формулы и его фармацевтически приемлемому комплексу с -циклодекстрином формулы , обладающему анальгетической и спазмолитической активностью. Наиболее близким известным структурным аналогом описываемого соединенияявляется дималеат 1-(2-этоксиэтил)-4-этокси-4-(3-пиперидино-1-пропин-1-ил)пиперидина формулы Из используемых в настоящее время в качестве анальгетических средств наиболее близким по применению к заявляемому соединениюявляется трамал-гидрохлорид транс 2(диметиламино)метил(Регистр лекарственных средств России, Энциклопедия лекарств, 8 изд., 2001, с.77). Недостатком применяемых препаратов является их высокая токсичность. Задачей изобретения является синтез нового производного пиперидина, обладающего анальгетической и спазмолитической активностью. Синтезировано новое соединение, описываемое формулой и его комплекс с -циклодекстрином формулы ,обладающий анальгетическим и спазмолитическим действием. Фармакологическая активность соединения формулыпредполагает его использование в медицине в качестве анальгетического и спазмолитического препарата. Синтез соединения формулыосуществляют по следующей схеме Этоксиэтиловый эфир 1 -(2-этоксиэтил)-4-(3-проп-1-инил)пиперидин-4-ола формулыполучают аминометилированием 1-(2-этоксиэтил)-4-(2-этоксиэтоксил)-4-этинилпиперидин-4-оласмесью параформа и вторичного амина (метилпиперидин,метилпиперазин, этилпиперазин, фенилпиперазин) в диоксане в присутствии . Заявляемое соединениепредставляет собой масло, растворимое в спирте, ацетоне и бензоле. Индивидуальность и строение заявляемого соединенияподтверждены данными элементного анализа, ИК-, ЯМР 1 Н и 13 С-спектроскопии. Для получения комплексасоответствующий этоксиэтиловый эфир 1-(2-этоксиэтил)-4-(3 проп 1-инил)пиперидин-4-ола формулы и циклодекстрин берутся в эквимолярном соотношении. Полученный комплекс включения представляет собой аморфный порошок. Пример 1. 1-(2-Этоксиэтил)-4-(2-этоксиэтоксил)-4-3-(4 метилпиперидин-1-ил)-проп-1-инилпиперидин (а) К смеси 0,08 г (0,0026 моль) параформа и 0,23 г(0,0023 моль) 4-метилпиперидина в 10 мл сухого диоксана при перемешивании и комнатной температуре прикапывают 0,5 г (0,0019 моль) 1 -(2 этоксиэтил)-4-(2-этоксиэтоксил)-4-этинилпиперидина , растворенного в 10 мл сухого диоксана. Затем в реакционную массу добавляют свежеприготовленный(каталитические количества) и перемешивают в течение 15 мин при температуре 105 С. Ход реакции контролируют ТСХ (элюент - диэтиловый эфир гексан - 51). По окончании реакции смесь охлаждают, диоксан упаривают, сухой остаток растворяют в небольшом количестве воды, добавляют раствор соляной кислоты (11) до рН 2. Раствор промывают диэтиловым эфиром (3 раза), затем доводят до рН 10 раствором , продукт многократно экстрагируют гексаном. Экстракт сушат над 4,отфильтровывают осушитель,из фильтрата упаривают растворитель. Получают 0,51 г (72,2 от теоретического) 1-(2-этоксиэтил)-4-(2-этоксиэтоксил)-4- 3-(4-метилпиперидин-1 -ил)-проп-1 -инил пиперидина (а) в виде масла,0,51 (элюент диэтиловый эфир гексан -51). Найдено,С 69,42 Н 10,567,44. 22402 О 3. Вычислено,С 69,43 Н 10,607,36. Спектр ЯМР 13 (13, , м. д.)50,5 (т, С 2,6) 36,6 (т, С 3,5) 72,0 (с, С 4) 57,6 (т, С 7) 68,3 (т, С 8) 66,4 (т, С 9) 15,1 (к, С 10) 62,7 (т, С 11) 69,9 (т, С 12) 66,5(т, С 13) 15,2 (к, С 14) 85,5 (с, С 15) 81,8 (с, С 16) 47,4 (т, С 17) метилпиперидинил - 52,5 (т, С 2,6) 34,2(т, С 35) 30,3 (д, С 4) 21,8 (к, СН 3). Пример 2. 1-(2-Этоксиэтил)-4-(2-этоксиэтоксил)-4-3-(4 метилпиперазин-1-ил)-проп-1-инилпиперидинАналогично примеру 1 из 0,5 г (0,0018 моль) 1-(2 этоксиэтил)-4-(2-этоксиэтоксил)-4 этинилпиперидина , 0,22 г (0,0022 моль) 4 метилпиперазина и 0,08 г (0,0026 моль) параформа получают 0,55 г (77,7 от теоретического) 1-(2 этоксиэтил)-4-(2-этоксиэтоксил)-4-3-(4-метилпиперазин-1-ил)-проп-1-инилпиперидинав виде масла,0,48 (элюент - диэтиловый эфир гексан 51). Найдено,С 66,09 Н 10,3311,01. С 21 Н 39 33. Вычислено,С 66,10 Н 10,3011,01. Спектр ЯМР 13 С (13, , м. д.)50,4 (т, С 26) 36,5 (т, С 35) 71,8 (с, С 4) 57,6(т, С 7) 68,4 (т, С 8) 66,4(элюент - диэтиловый эфир гексан - 51). Найдено,С 70,42 Н 9,339,73. С 26 Н 41, 33. Вычислено,С 70,40 Н 9,319,47. Спектр ЯМР 3 (13, , м. д.)50,5 (т, С 26) 36,5 (т, С 35) 72,0 (с, С 4) 57,7 (т, С 7) 68,4 (т, С 8) 66,4 (т, С 9) 15,2 (к, С 10) 62,8 (т, С 11) 69,9 (т, С 12) 66,6 (т, С 13) 15,9 (к, С 14) 86,1 (с, С 15) 81,0 (с, С 16) 47,2 (т, С 17) фенилпиперазинил-51,9(т, С 26) 49,0(т, С 35) 116-151 (-). Пример 5. Комплекс включения этоксиэтилового эфира 1(2-этоксиэтил)-4-(3 проп-1-инил)пиперидин-4-ола с -циклодекстрином формулыДля получения комплекса включения смешивают растворы 0,15 г (0,00038 моль) этоксиэтилового эфира 1-(2-этоксиэтил)-4-(3 пропинил)пиперидинола-4 формулыв 30 мл этилового спирта и 0,43 г (0,00038 моль) -циклодекстрина в 90 мл дистиллированной воды. Смесь помещают в сушильный шкаф, выпаривают этанол и воду при 50-55 С. Получают 0,58 г комплекса включения этоксиэтилового эфира 1-(2-этоксиэтил)-4-(3-проп-1-инил)пиперидин-4-ола с -циклодекстрином формулыв виде аморфного порошка. Пример 6. Исследование биологической активности Комплекс этоксиэтилового эфира 1-(2 этоксиэтил)-4-(3 проп-1-инил)пиперидинола-4 формулыпод лабораторными шифрами НА-286 НА-289, соответственно, изучены на анальгетическую и спазмолитическую активность и острую токсичность. Данные сопоставлялись с показателями трамала, дротаверина и эуфиллина. Результаты исследований представлены в таблицах 1, 2 и 3. Острая токсичность исследована при внутрибрюшинном введении белым беспородным мышам обоего пола и массы 17-23 г (таблица 1). Таблица 1 Острая токсичность НА-286 - НА-289 Шифр соединения ЛД 50, мг/кг НА-286 более 1000,00 НА-287 более 1000,00 НА-288 175,014,40 НА-289 830,0109,30 Дротаверин 66,012,10 Эуфиллин 240,017,21 Трамал 17530,15 Из результатов испытаний, представленных в таблице 1 видно, что препараты НА-286, НА-287 и НА-289 в несколько раз менее токсичны, чем эталонные препараты. Таблица 2 НА-286 НА-287 НА-288 НА-289 Дротаверин Эуфиллин Ацетилхолин Кальция хлорид Сокращение кишечника после введения нового соединения, мм Сокращение кишечника на фоне нового соединения после введения ацетилхолина, мм (М) Сокращение кишечника на фоне нового соединения после введения 10 р-ра кальция хлорида, мм (М) Данные таблицы 2 показывают, что препараты НА-287, НА-288 обладают спазмолитической активностью на уровне эталонных препаратов, 4 2,50,1 полностью снимают ацетилхолиновый спазм и спазм вызываемый хлоридом кальция. Продолжительность полной Общая продолжительность анальгезии, мин анальгезии, мин Препараты НА-286 - НА-289 по общей продолжительности анальгезии превосходят трамал в два раза, и в отличие от трамала обладают продолжительностью полной анальгезии. Таким образом, испытанное соединениес шифрами НА-286 - НА-289, при низкой токсичности, обладает выраженной анальгетической и спазмолитической активностью. Описанное вещество синтезируется на основе доступного химического сырья, и оно перспективно с точки зрения создания на его основе лекарственных препаратов. Выпуск препарата может быть осуществлен на типовом промышленном оборудовании, имеющемся на предприятиях фармацевтической промышленности. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Этоксиэтиловый эфир 1-(2-этоксиэтил)-4(3 проп-1-инил)пиперидин-4-ола формулы Комплекс включения соединения по п. 1 с обладающий анальгетической спазмолитической активностью.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/445, C07D 211/14, C07D 211/18

Метки: комплекс, 1-(2-этоксиэтил)-4-(3-r-проп-1-инил)пиперидин-4-ола, эфир, бета-циклодекстрином, этоксиэтиловый

Код ссылки

<a href="http://kzpatents.com/6-20075-etoksietilovyjj-efir-1-2-etoksietil-4-3-r-prop-1-inilpiperidin-4-ola-i-ego-kompleks-s-beta-ciklodekstrinom.html" rel="bookmark" title="База патентов Казахстана">Этоксиэтиловый эфир 1-(2-этоксиэтил)-4-(3-R-проп-1-инил)пиперидин-4-ола и его комплекс с бета-циклодекстрином</a>

Похожие патенты