Лекарственная композиция в виде раствора, предназначенная для получения способного к ингаляции аэрозоля

Номер патента: 8895

Опубликовано: 15.04.2004

Авторы: ЦИРЕНБЕРГ, Бернд, КРЮГЕР, Михаэль, ФРОЙНД, Бернхард

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

Изобретение относится к области лекарственных композиций. Описана лекарственная композиция для получения аэрозолей без содержания рабочего газа, например, для ингаляции. Композиция содержит фармакологически активное вещество и растворитель. В качестве растворителя используют, по меньшей мере, 70 %-ный (об. %) этанол.

Текст

Смотреть все

(51)6619/12,6131/58, 6131/46 НАЦИОНАЛЬНОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(73) Берингер Ингельхайм КГ НОВАЯ УСТОЙЧИВАЯ ЛЕКАРСТ(54) ВЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ АЭРОЗОЛЕЙ БЕЗ СОДЕРЖАНИЯ РАБОЧЕГО ГАЗА(57) Изобретение относится к области лекарственных композиций. Описана лекарственная композиция для получения аэрозолей без содержания рабочего газа, например, для ингаляции. Композиция содержит фармакологически активное вещество и растворитель. В качестве растворителя используют, по меньшей мере, 70 -ный (об. ) этанол. 8895 Настоящее изобретение касается лекарственных композиций в виде устойчивых этанольных растворов активных веществ, используемых для получения аэрозолей без содержания рабочего газа. Применение дозирующих аэрозолей стало в последние 20 лет неотъемлемой составной частью терапии болезней легких, сопровождающихся закупоркой, в частности, астмы. Обычно в качестве рабочего газа применяли фторхлоруглеводороды. После обнаружения вредного для озона потенциала таких рабочих газов предпринимались неоднократные усилия по отысканию для них альтернативных решений. В качестве альтернативы напрашивается разработка аэрозольных распылителей, посредством которых распыление водных растворов фармакологически активных веществ под высоким давлением производится таким образом, что образуются туманы из ингалируемых частиц. Преимущество таких распылителей состоит в полном отказе от применения рабочего газа. Такие аэрозольные распылители описаны,например, в Международной заявке О 91/14468,на которую в описании делается ссылка. В описанных в ней распылителях растворы активных веществ в заданном объеме распыляются посредством небольших сопел под действием высокого давления, в результате чего образуются ингалируемые аэрозоли с частицами предпочтительного размера от 1 до 10, особо предпочтительно от 2 до 5 мкм. До сих пор считалось, что в традиционных,содержащих рабочий газ дозируемых аэрозолях обеспечивается оптимальное содержание частиц в аэрозоли, приемлемых для легких. Однако неожиданно было обнаружено, что благодаря применению этанольных растворов активных веществ в сочетании с упомянутыми выше распылителями могут быть получены значительно лучшие спектры ингалируемых частиц, чем это обычно имело место в дозирующих аэрозолях с рабочим газом. В качестве растворителей для лекарственной композиции в смысле настоящего изобретения пригодны растворители, содержащие, по меньшей мере, 70 об.этанола, предпочтительны растворы с содержанием этанола не менее 85 об. , особо предпочтительны растворы с содержанием свыше 95 об. . Концентрация указывается в об. , причем вода - остальное. Исключительно предпочтительным является этанол, содержащий незначительные количества воды, например,96 -ный, благодаря чему он не обладает гигроскопичностью и азеотропно испаряется. В состав растворителя входят кроме воды,при необходимости, и другие со-растворители,кроме того, лекарственная композиция может содержать вкусовые добавки и другие фармакологические вспомогательные вещества. Примерами 2 для со-растворителей могут служить такие, в которых предусматриваются гидроксильные или другие полярные группы, например, спиртовые, в частности, изопропиловый спирт, гликоли, в частности, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль,полипропиленгликоль, гликолевый эфир, глицероль, полиоксиэтиленспирты и полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирных кислот. Сорастворители способны увеличивать растворимость вспомогательных веществ и, при необходимости, активных веществ. Доля растворенных лекарственных веществ в готовой лекарственной композиции составляет,как правило, от 0,001 до 5 , предпочтительно от 0,05 до 3 , в частности, от 0,01 до 2 , при этом указаны весовые проценты. Максимальная концентрация лекарственного вещества определяется растворимостью в среде растворителя и дозировкой, необходимой для достижения требуемого терапевтического эффекта. В качестве лекарственных веществ в новых композициях могут применяться любые вещества,способные использоваться для ингаляции и растворяться в заданном растворителе. В соответствии с этим имеются в виду, в частности, бетамиметические, антихолинергические и противоаллергические средства, антагонисты ФАТ и, в особенности, стероиды и комбинации активных веществ. В частности, в качестве примеров могут быть названы Бромид тиотропия,3-(гидрокси-ди-2 тиенилацетил)-окси-8,8-диметил-8-азониабицикло-3.2,1-окт-6-ен-бромид. Бетамиметическими средствами являются Бамбутерол, битолтерол, карбутерол, формотерол,кленбутерол, фенотерол, гексопреналин, прокатерол, ибутерол, пирбутерол, сальметерол, тулобутерол, репротерол, сальбутамол, сульфонтерол,тербуталин-(2-Фт-4-гидкифнил)-2-4-(-бнзимидзлил)-2-мтил-2-бтил-мин-этанол, эритро-5 Гидрокси-8-(1-гидрокси-2-зопропиламинобутил)2 Н-1,4-бензоксазин-3-(4 Н)-он,1-(4-Амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2 трет.-бутил-амино)этанол,1-(4-Эгоксикарбониламино-3-циан-5-фторфенил)2-(трет.-бутил-амино)-этанол. Антихолинергическими средствами являются Бромид ипратропия Бромид окситропия Хлорид троспия Метобромид фторэтилнортропинового сложного эфира бензиловой кислоты. Стероидами являютсяБудезонид Беклометазон (или 17,21-дипропионат) Дексаметазон-21-изоникотинат Флунизолид. 8895 Противоаллергическими средствами являются Кромогликат динатрия Недокромил Эпинастин Антагонистами ФАТ являются 2086(6-(2-Хлорфенил)-8,9-дигидро-1-метил-8-(4-морфолинил)-карбонил-4 Н,7 Н-цикло-пента-4,5 тиено-3,2-1,2,4-триазоло-4,3-а 1,4-диазепин). Лекарственные композиции согласно изобретению могут содержать дополнительно вспомогательные вещества, например, соевый лецитин,поверхностно-активные вещества. Неожиданно было обнаружено, что добавка органической или неорганической кислоты, предпочтительно в сочетании с комплексообразователем, обеспечивает повышение стабильности(стойкости при хранении) содержащих стероиды лекарственных композиций, в частности, тех из них, которые содержат флунизолид или его гидрат, или полугидрат, или буденозид в качестве активного вещества, и которые в качестве растворителя содержат этанол. В качестве неорганических кислот можно указать, например, соляную, серную или фосфорную кислоту примерами органических кислот могут служить аскорбиновая, лимонная, яблочная,винная, малеиновая, янтарная, фумаровая, уксусная, муравьиная, пропионовая и т.п. кислоты. Количество кислоты в готовой лекарственной композиции выбирают в любом случае таким образом, чтобы рН раствора составил 2,0-7,0, в частности, 3,0-4,0. В предпочтительном варианте осуществления изобретения лекарственная композиция содержит,кроме того, комплексообразователь. Из комплексообразователей можно, например, указать на ЭДТК, лимонную и нитрилотриуксусную кислоту,а также другие соли. Количество комплексообразователей составляет от 0,1 до 3 мг/100 мл, предпочтительно от 0,2 до 2 мг/100 мл, в частности, от 0,9 до 1,1 мг/100 мл от готовой лекарственной композиции. Предпочтительным комплексообразователем является ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота или ее соль, например, динатриевая соль). Предпочтительная лекарственная композиция согласно настоящему изобретению содержит 1,667 флунизолидов в этаноле ( 96 об. ) в качестве растворителя и 0,01 об.ЭДТК в качестве комплексообразователя и добавкой кислоты доведена до рН 3,0-4,0. Примерами стероидов, которые могут применяться в качестве активного вещества в лекарст венной композиции согласно изобретению, являются Сератродаст Микофенолят мофетил Пранлукаст Зилойтон Бутиксокорт Будезонид Дефлазакорт Флутиказон Промедрол Мометазон фуроат Типредан Беклометазон, Дуглас Икометазон энбутат Циклометазон Клопреднол Флукортин бутил Галометазон Дефлазакорт Алклометазон Циклометазон Ализактид Предникарбат Гидрокортизонбутиратпропионат Тиксокортол-пивалат Алклометазондипропионат Лотризон Депродон Метилпреднизолонацепонат Мометазон Гидрокортизонацепонат Улобетазолпропионат Тиамцинолон Мепреднизон Декзаметазон Медризон Ацетонид флуоцинолона Пропионат депродона Флуоцинонид Дифлупреднат Декзаметазонизоникотинат Флуокортолонкапронат Триамцинолонгексацетонид Формебелон Эндризон Хальцинонид Клобетазол Дифлоразон Амцинонид Кортивазол Флуодексан Будезонид Деметекс Канестен-НС Флутиказонпропионат Галопредон-ацетат Мометазон-фуорат Мометазон Аминоглутетимид Гидрокортизон Фторометолон Бетаметазон Ацетонид флуклоролона Параметазон-ацетат Дристокорт-диацетат Мазипредон Бетаметазон валерат Беклометазондипропионат Формокортал Клопреднол Клобетазон Флунисклид Флуазакорт Гидрокортизон 17-бутират Флуокортин Дипропионат бетаметазона Бетаметазонадамантоат Трилостан Клобетазон Бететонид тримациналона 8895 сложный метиловый эфир 9.альфа.-хлор-6.альфа.-фтор-11.бета.17.альфа.-дигидрокси-16.альфа.метил-3-оксо-1,4-андростадиен-17.бета.-карбоновой кислоты-17-пропионат. В табл. 1 сравниваются результаты исследования отложений, полученных при использовании, во-первых, имеющегося в продаже дозируемого аэрозоля(флунизолиды, дихлорметан, трихлорфторметан, криофлуоран, сорбитантриолат)М и, во-вторых, приготовленной согласно изобретению лекарственной композиции с содержанием флунизолида в 96 об.этанола,для которых использовали распылитель, приведенный в указанной выше Международной заявке 91/14468 (, технические данные объем использованной лекарственной композиции - 15 мкл, давление - около 300 бар, 2 струи,поступающие из двух сопел с размером отверстия -5 х 8 мкм). Таблица 1 ЛегкиеМундштукВыдыхаемая доляЦентральная часть легкихСредняя часть легкихПериферийная часть легкихСоотношениепериферийная зона/центральная зона Из табл. однозначно следует преимущество лекарственной композиции согласно изобретению, примененной посредством описанного распылителя. Изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами. Флунизолид полугидрат-6-фторо-11,16,17,21-тетрагидропрегна-1,4-диене-3,20-16-ацетонид-полугидрат имеет молекулярный вес 442,5. При использовании вв одной дозе растворяют 250 мкг флунизолида в 15 мкл растворителя,в результате чего концентрация составляет 1,667(г/100 мл). В качестве растворителя используют 96 ный этанол. Готовая лекарственная композиция содержит дополнительно 1 мг/100 мл динатриевой соли ЭДТК. Величину рН лекарственной композиции посредством 0,1 н. соляной кислоты устанавливают равной 4. По аналогии с приведенным выше опытом были приготовлены композиции, содержавшие Будезонид в качестве активного вещества. Были приготовлены следующие смеси из лекарственных композиций, содержавших полугидрат флунизолида в качестве активного начала. Таблица 2 Содержание полугидрата флунизолида составило 1.666,7 мг/100 мл. Величина рН раствора посредством 1 н. соляной кислоты была установлена равной 1 и замерялась с помощью рН-метра,рН 1162-радиометр, Копенгаген. Пробы поместили в стеклянные ампулы емкостью по 5 мл и хра 4 нили при 80 оС без доступа света. Через 30 суток хранения комбинация АС имела минимальное количество продукта разложения. Другие примеры, касающиеся композиции,содержащие дополнительно динатриевой соли Полугидрат флунизолида динатриевая соль ЭДТК 0,1 н.Ментол Этанол, 96 -ный Вспомогательное вещество ментол было добавлено с целью устранения горького привкуса стероида. Описанные выше композиции поместили в стеклянные ампулы емкостью 5 мл каждая и хра нили при 80 С. Вследствие небольшого количества продукта разложения преимущество сохранилось за композицией . В табл. 4 приведены примеры на композиции с буденозидом. Таблица 4 Будезонид динатриевая соль ЭДТК 0,1 н.до величиныЭтанол, 96 ный, до После хранения в течение 3 месяцев при 80 оС в закрытых стеклянных ампулах количество продукта разложения определяли по методу высокоэффективной жидкостной хроматографии. Композициииимели минимальное количество продукта разложения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Лекарственная композиция для получения аэрозолей без содержания рабочего газа, например, для ингаляции, содержащая фармакологически активное вещество и растворитель, отличающаяся тем, что в качестве растворителя она содержит, по меньшей мере, 70 -ный(об. ) этанол. 2. Лекарственная композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит в качестве растворителя 85-96 -ный (об. ) этанол. 3. Лекарственная композиция по п.п. 1 или 2,отличающаяся тем, что она дополнительно содержит фармакологически приемлемые вспомогательные и/или вкусовые вещества. 4. Лекарственная композиция по одному из п.п. 1-3, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит комплексообразователь. 5. Лекарственная композиция по п.4, отличающаяся тем, что комплексообразователем является этилендиаминтетрауксусная кислота или е соль. 6. Лекарственная композиция по п.п. 4 или 5,отличающаяся тем, что количество комплексообразователя составляет от 0,1 до 5 мг на 100 мл композиции. 7. Лекарственная композиция по одному из п.п. 1-6, отличающаяся тем, что величина рН композиции установлена равной 3,2-4,5. 8. Лекарственная композиция по одному из п.п. 1-7, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного вещества, по меньшей мере,одно соединение из группы бетамиметических, антихолинергических, противоаллергических средств и/или антагонистов ФАТ. 9. Лекарственная композиция по одному из п.п. 1-8, отличающаяся тем, что доля растворенного активного вещества в лекарственной композиции составляет от 0,001 до 5,0 мас. . 11. Лекарственная композиция по одному из п.п. 1-9, отличающаяся тем, что для получения дозируемых аэрозолей без содержания рабочего газа она содержит на 100 мл 90-96 -ного (об. ) этанола 1,333 г будезонида или 1,667 г полугид 5 8895 рата флунизолида и 1 мг динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, причем вели чина рН готовой лекарственной композиции установлена равной 4,0. Верстка Казпатент, исполнитель Л.Н. Анищенко Ответственный за выпуск Э.З. Фаизова Корректор А.Б. Вышкварко

МПК / Метки

МПК: A61K 9/12

Метки: аэрозоля, получения, предназначенная, способного, ингаляции, композиция, лекарственная, раствора, виде

Код ссылки

<a href="http://kzpatents.com/6-8895-lekarstvennaya-kompoziciya-v-vide-rastvora-prednaznachennaya-dlya-polucheniya-sposobnogo-k-ingalyacii-aerozolya.html" rel="bookmark" title="База патентов Казахстана">Лекарственная композиция в виде раствора, предназначенная для получения способного к ингаляции аэрозоля</a>

Похожие патенты