Способ лечения больных с остропрогрессирующими формами туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии и может быть использовано для лечения больных с остропрогрессирующими формами туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ).
Способ лечения больных с остропрогрессирующими формами туберкулеза при наличии множественной лекарственной устойчивости включает введение комбинации препаратов первого ряда: пиразинамида и при наличии чувствительности микобактерий туберкулеза - этамбутола, и препаратов второго ряда, при этом в качестве препаратов второго ряда, помимо циклосерина, вводят моксифлоксацин и амикацин в комбинации с тиомидами (протионамидом или этионамидом) через 2-3 недели при отсутствии положительной клинико-рентгенологической динамики.
Предлагаемый способ позволяет достичь благоприятных результатов лечения больных с остропрогрессирующим туберкулезом при наличии множественной лекарственной устойчивости, улучшает переносимость препаратов, снижает количество летальных исходов.

Текст

Смотреть все

(51) 61 31/00 (2011.01) 61 31/06 (2011.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ИННОВАЦИОННОМУ ПАТЕНТУ туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Способ лечения больных с остропрогрессирующими формами туберкулеза при наличии множественной лекарственной устойчивости включает введение комбинации препаратов первого ряда пиразинамида и при наличии чувствительности микобактерий туберкулеза - этамбутола, и препаратов второго ряда, при этом в качестве препаратов второго ряда,помимо циклосерина, вводят моксифлоксацин и амикацин в комбинации с тиомидами(протионамидом или этионамидом) через 2-3 недели при отсутствии положительной клиникорентгенологической динамики. Предлагаемый способ позволяет достичь благоприятных результатов лечения больных с остропрогрессирующим туберкулезом при наличии множественной лекарственной устойчивости,улучшает переносимость препаратов, снижает количество летальных исходов.(72) Берикова Эльмира Ахмеджановна Исмаилов Шахимурат Шаимович Жапаркулова Майра Алтынбековна Бектасов Сагит Жубатканович(73) Республиканское государственное казенное предприятие Национальный центр проблем туберкулеза Министерства здравоохранения Республики Казахстан(56) Лечение лекарственно-резистентного туберкулеза // Пособие для врачей-фтизиатров под редакцией академика РАМН, профессора М.И. Перельмана, 2002, с. 18(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ОСТРОПРОГРЕССИРУЮЩИМИ ФОРМАМИ ТУБЕРКУЛЕЗА С МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ(57) Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии и может быть использовано для лечения больных с остропрогрессирующими формами 25012 Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии и может быть использовано для лечения больных с остропрогрессирующими формами туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Лечение остропрогрессирующих форм туберкулеза с МЛУ является одной из сложнейших проблем современной фтизиатрии. В настоящее время для лечения больных туберкулезом с МЛУ предложено большое число различных режимов химиотерапии. Однако применяемые в лечебных схемах сочетания противотуберкулезных препаратов в большинстве случаев научно не обоснованы и носят эмпирический характер. В международных и отечественных программах лечения больных МЛУ не используются методы клинической и экспериментальной фармакологии,позволяющие выделить наиболее оптимальные схемы этиотропной химиотерапии, основанные на синергидных комбинациях противотуберкулезных препаратов (ПТП). Ни в литературе, ни в отчетах международных организаций о результатах лечения больных с МЛУ нет данных о дифференцированном подходе к лечению больных с остропрогрессирующими формами туберкулеза. В современных условиях при лечении туберкулеза с МЛУ чаще практикуется комбинированное применение противотуберкулезных препаратов(ПТП) первого и второго ряда. При этом основным ориентиром в выборе схемы лечения служит наличие чувствительности микобактерий (МБТ) к данным препаратам. Между тем, в большинстве случаев не представляется возможным узнать данные чувствительности МБТ к тем или иным противотуберкулезным препаратам до начала лечения. В связи с этим приходится лечить больных стандартными схемами химиотерапии либо ПТП первого, либо второго ряда. Однако, при тяжелых остропрогрессирующих формах туберкулеза использование стандартных режимов химиотерапии до получения данных ТЛЧ чревато летальными исходами для больного, если у него имеется устойчивость к используемым ПТП. Поиск путей решения данной проблемы является на сегодняшний день весьма актуальным. Известен способ лечения больных туберкулезом с только лабораторно подтвержденной МЛУ,включающий назначение в стандартизированных режимах 5 противотуберкулезных препаратов резервного ряда (инъекционного препарата, в частности капреомицина,офлоксацина или левофлоксацина,циклосерина,тиомидов и пиразинамида) в течение 6 и более мес.(Руководство по программному ведению лекарственно-устойчивого туберкулеза, Женева,ВОЗ, 2007 г., стр.49-63.). Недостатком данного способа является то, что перевод больных с впервые выявленным туберкулезом на режимы лечения ПТП второго ряда осуществляется только в случаях, когда имеется лабораторное подтверждение МЛУ. На установление наличия лекарственной устойчивости МБТ к ПТП первого ряда потребуется как минимум 30 дней, а постановка теста на лекарственную чувствительность (ТЛЧ) к ПТП второго ряда не всегда доступна. Лечение данных больных в стандартных режимах ПТП первого или второго ряда при наличии первичной резистентности МБТ к ним может привести к прогрессированию заболевания, другим серьезным осложнениям со стороны сердечно-сосудистой,дыхательной,печеночной и почечной деятельности и гибели больных. Перевод больных на индивидуальные режимы лечения предусматривается только после получения данных ТЛЧ к ПТП первого и второго ряда, при этом не учитывается острота течения и нарастания признаков клинико-рентгенологического прогрессирования заболевания. Наряду с этим другим недостатком стандартных режимов лечения является плохая переносимость капреомицина и таких фторхинолонов, как офлоксацина и левофлоксацина,тяжелыми больными, у которых имеются признаки легочносердечной,почечной и печеночной недостаточности. Известен способ лечения больных с остропрогрессирующими формами туберкулеза, при котором в случае подозрения о наличии множественной лекарственной устойчивости МБТ назначают комбинацию препаратов первого ряда изониазид, пиразинамид, протионамид, и второго ряда канамицин, максаквин или заноцин, а при подтверждении множественной лекарственной устойчивости к изониазиду,рифампицину,стрептомицину и канамицину назначают комбинацию препаратов первого ряда пиразинамид и при наличии чувствительности микобактерий туберкулеза - этамбутол и второго ряда циклосерин, капреомицин, максаквин или заноцин. Таким образом, согласно данному способу при лечении больных с остпропрогрессирующими формами туберкулеза при подозрении или подтверждении множественной лекарственной устойчивости к ПТП применяют различные лекарственные комбинации, включающие от 3 до 6 противотуберкулезных препаратов первого и второго ряда.(Лечение лекарственно-резистентного туберкулеза Пособие для врачей-фтизиатров под редакцией академика РАМН,профессора М.И.Перельмана.-Москва.-2002.-18 с.) Недостатком данного способа является лечение больных заведомо неэффективными ПТП первого ряда в лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и дополнительное добавление в схему лечения только 2 ПТП второго ряда. Резистентные к рифампицину, изониазиду,пиразинамиду МБТ не погибают при назначении данных препаратов. Другим недостатком данного способа является отсутствие в наборе лекарственных препаратов веществ, действующих на различные формы МБТ (внутриклеточные,внеклеточные, споровидные) и отсутствие строгих критериев по срокам лечения. 25012 Задачей изобретения является разработка способа лечения отропрогрессирующих форм туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, который в отличие от прототипа позволяет излечить абсолютное большинство самых тяжелых больных при наличии или подозрении на МЛУ. Техническим результатом изобретения является достижение благоприятных результатов лечения больных с остропрогрессирующим туберкулезом при наличии множественной лекарственной устойчивости,улучшение переносимости препаратов, снижение количества летальных исходов. Указанный технический результат достигается тем, что в способе лечения больных с остропрогрессирующими формами туберкулеза при наличии множественной лекарственной устойчивости, включающем введение комбинации препаратов первого ряда пиразинамида и при наличии чувствительности микобактерий туберкулеза - этамбутола, и из препаратов второго ряда - циклосерина, отличительной особенностью,согласно изобретению, является то, что в качестве препаратов второго ряда, помимо циклосерина,вводят моксифлоксацин и амикацин в комбинации с тиомидами (протионамидом или этионамидом) через 2 - 3 недели при отсутствии положительной клинико-рентгенологической динамики. Повышение эффективности лечения остропрогрессирующих форм туберкулеза у больных с МЛУ осуществляется путем своевременного назначения наиболее эффективных и безопасных ПТП второго ряда (моксифлоксацина и амикацина). В последнее время появились новые антимикробные препараты в группе фторхинолонов,которые,сохраняя высокую активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов,свойственную всем препаратам этой группы(ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин и др.), обладают хорошей активностью в отношении грамположительных микробов. К таким препаратам относится моксифлоксацин, созданный фирмой Байер (Германия). Широкое международное исследование препарата показало его высокую эффективность при лечении инфекций, вызванных грамположительными микробами(инфекции верхних и нижних дыхательных путей, кожи и мягких тканей и др.). В многоцентровых,сравнительных, контролируемых исследованиях было установлено, что моксифлоксацин, по крайней мере, не уступает, а в ряде случаев превосходит известные препараты, обычно применяемые для лечения такого рода инфекций. Препараты моксифлоксацин и амикацин характеризуются повышенной активностью в отношении грамположительных микробов (МГЖ для пневмококков 0,12-0,25 мг/л) и благоприятными фармакокинетическими свойствами, позволяющими их дозирование один раз в сутки. Для препаратов характерна сбалансированная элиминация почечными и внепочечными механизмами. Препараты применяются при респираторных инфекциях. Побочные реакции характерны для фторхинолонов. Не отмечено взаимодействия с цитохромом Р 450. Моксифлоксацин ( 12-8039, авелокс, авалокс,актира - разработан Байер, Германия) является монофторхинолоном и имеет следующее химическое строение 1-циклопропил-7-(5,8)-2,8 диаза-бицикло 4/3/0 не-8-ил-6-фтор-8-метокси-1,4 дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту(рис.1). Молекулярная формула соединения 212434 х НС 1, молекулярная масса - 437,9 г/моль. Особенностью химического строения моксифлоксацина является наличие метоксигруппы(ОСНз) в положении 8 (иногда препарат называют 8-метокси-фторхинолон) и циклопропильный радикал в положении 1 хинолинового цикла (как у ципрофлоксацина). Моксифлоксацин обладает широким спектром антимикробной активности,охватывающим грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии, атипичные микроорганизмы и анаэробы. Среди новых фторхинолонов моксифлоксацин относится к наиболее активным препаратам в отношении грамположительных бактерий,атипичных микроорганизмов и анаэробов. По спектру антимикробного действия и активности моксифлоксацин сопоставим с тровафлоксацином и более активен, чем ципрофлоксацин Способ осуществляется следующим образом. Больному с остропрогрессирующей формой туберкулеза при наличии множественной лекарственной устойчивости назначают комбинацию препаратов первого ряда пиразинамид и при наличии чувствительности микобактерий туберкулеза - этамбутол и второго ряда циклосерин, капреомицин, максаквин или заноцин. Если в течение 2, максимум 3 недель, нет положительного клинико-рентгенологического эффекта или нарастают симптомы интоксикации и дыхательной недостаточности,появляются менингеальные знаки и рентгенологические признаки прогрессирования заболевания назначают препараты резервного ряда циклосерин по 500-750 мг. после еды, амикацина сульфат порошок или раствор для инъекций по 750 мг. или 1,0 в/м,моксифлоксацин по 400 мг. в/в или перорально,протионамид по 500 -750 мг и пиразинамид по 1,52,0 г. ежедневно с учетом веса больного. Одновременно применяют симптоматические и патогенетические средства. Длительность химиотерапии составляет 24 мес, из которой в течение 7 и более мес. больной принимает препараты в режиме интенсивной фазы. Контроль общеклинических и бактериологических исследований производится ежемесячно. Рентгенологический контроль осуществляется через 3 мес. Пример 1. Больной С, 43 г. Диагноз Казеозная пневмония левого легкого, БК , МЛУ ТБ,категория. Сахарный диабет 2 типа, тяжелое 25012 течение. Декомпенсация обменных процессов. Легочно-сердечная недостаточность-степени. Заболел остро в конце ноября 2006 г. Туберкулез выявлен по обращаемости в начале декабря 2006 г. Лечился в течение 2 месяцев в ЛТО-3 НЦПТ ПТП первого ряда по 1 режиму. На фоне данного лечения общее состояние больного прогрессивно ухудшалось и больной с подозрением на МЛУ ТБ переведен в ЛТО-1. В анализах мокроты бактериоскопически 3-х кратно - пол. (4 и 3). Бак/посев на МБТ 3-х кратно- пол. (3 и 2). Исследование на лекарственную резистентность стрептомицин - 10 мкг/мл,изониазид - 1 мкг/мл, этамбутол - 2 мкг/мл,рифампицин - 40 мкг/мл и пиразинамид 1000 мкг/мл. Обзорная рентгенограмма органов грудной клетки Левое легкое негомогенно затенено с множественными участками распада, в верхней доле правого легкого - очаги обсеменения. Корни неструктурные. Анализ крови Эр.-3,1810, Нв - 100 г/л,12.210, л.- 18, м - 2, СОЭ-41 мм/ч. Биохимический анализ крови билирубин - 9,6 ммоль/л, тимоловая проба - 2,22 ммоль/л, трансаминаза - 0,26 ммоль/л. Гликемия - 22,52. Лечение проводилось по предложенному способу в течение 5 месяцев в стационаре, затем амбулаторно до 24 месяцев. В течение 8 мес. получал лечение в интенсивном режиме амикацина сульфат 1,0 в/м, моксифлоксацин (авелокс) 400 мг протионамид 750 мг,циклосерин 750 мг и пиразинамид 2,0 перорально. На поддерживающей фазе получал моксифлоксацин (авелокс) 400 мг протионамид 750 мг и циклосерин 750 мг в течение 16 мес. При выписке из стационара в анализах мокроты микроскопически 2-х кратно отрицательно. Бак/посев на МБТ 2-х кратно - отр. Конверсия мокроты достигнута через 2 месяца от начала лечения методом микроскопии и посевом. Обзорная рентгенограмма органов грудной клетки положительная динамика в виде частичного рассасывания инфильтрации в левом легком,нарастании фиброзных изменений. Очаги засева в правом легком уплотнились. Анализ крови Эр.- 3,6510, Нв - 117 г/л,6,610, л.- 30, м - 2, СОЭ -29 мм/ч. Биохимический анализ крови билирубин - 8,6 ммоль/л, тимоловая проба - 1,41 ммоль/л, трансаминаза - 0,21 ммоль/л. Гликемия - 11 ммоль/л. Лечение по данному способу в течение 24 мес. привело к излечению больного. Прекращение бактериовыделения достигнуто через 2 мес. от начала терапии по предложенному способу с последующим стойким абациллированием. Рентгенологически рассасывание инфильтративных изменений, уменьшение в размерах полостей распада в легких. Переносимость химиотерапии была хорошей. Отсутствовали какие-либо побочные явления, в том числе, патологические изменения со стороны показателей функции печени, почек. Пример 2. Больной Б., 26 лет, диагноз Туберкулезный менингоэнцефалит. Диссеминированный туберкулез легких, подострое течение, БК (-), клинический МЛУ ТБ.категория. Генерализованный кандидоз. Недостаточность пищеводного сфинктера. Диффузный рефлюксгастрит. Язва желудка. Заболел остро в январе 2006 г., когда служил в ВВО. Лечился в ОПТД по месту службы по режиму 1 категории по поводу туб. менингита. Отмечалось клининическое улучшение и мать привезла больного в г.Алматы где он был госпитализирован на долечивание в Национальный центр проблем туберкулеза. Однако общее состояние больного через 1 месяц с момента нахождения в стационаре резко ухудшилось, усилились головные боли и появились вестибулярные нарушения. 30 апреля 2007 г. у больного сознание коматозное и переведен на аппарат ИВЛ. После исследования ликвора больной с менингеальными знаками с подозрением на МЛУ ТБ переведен на курацию в терапевтическое отделение, где назначено лечение по вышеприведенному способу. В анализах мокроты и ликвора бактериоскопически 3-х кратно - отр. Бак/посев на МБТ 3-х кратно - отр. Обзорная рентгенограмма органов грудной клетки в верхних долях легких полиморфные очаги сливного характера. Анализ крови эр.- 2,5510, Нв - 80 г/л,17,810, л - 9, м - 6, СОЭ - 50 мм/ч. Биохимический анализ крови билирубин - 9,6 ммоль/л, тимоловая проба - 6,88 ммоль/л, трансаминаза - 0,26 ммоль/л. Получал лечение по предложенному способу с учетом переносимости в течение 9 месяцев авелокс 400 мг в/в капельно в течение 30 дней, затем перорально по 1 таблетке 1 раз ежедневно,амикацина сульфат 1,0 в/м однократно ежедневно,циклосерин 750 мг. На поддерживающей фазе получал моксифлоксацин (авелокс) 400 мг и циклосерин 750 мг в течение 15 мес. Параллельно применялись симптоматические и патогенетические средства. Общий курс лечения составил 24 мес. Анализ крови при выписке из стационара эр.3,310, Нв - 110 г/л,-9,710, л - 27, м - 4, СОЭ - 7 мм/ч. Биохимический анализ крови билирубин -11,8 ммоль/л, тимоловая проба - 2,2 ммоль/л,трансаминаза - 0,18 ммоль/л. В результате проведенной химиотерапии достигнуто излечение больного. Состояние больного удовлетворительное. Менингеальные знаки исчезли. Сознание адекватное. Рентгенологически - рассасывание очагов в верхних долях легких. Переносимость авелокса была хорошей, на амикацин отмечалось развитие тугоухости. Для подтверждения эффективности предлагаемого способа нами проанализированы результаты лечения основной группы в составе 10 больных остропрогрессирующими формами туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (ТБМЛУ), получавших лечение 25012 противотуберкулезными препаратами резервного ряда в комбинации с моксифлоксацином (авелокс) в отделении для лечения больных ТБМЛУ при Национальном центре проблем туберкулеза. Контрольную группу составили 11 больных с аналогичным диагнозом, которые получали лечение по прототипу. По возрастно-половому составу сравниваемые группы были идентичными. В основной группе мужчин и женщин было одинаковое количество -по 5 (50,0), в контрольной группе преобладали женщины - 6 (54,5), а мужчин было 5 (45,5). В обеих группах преобладали больные молодого возраста. Число больных до 40 лет в основной группе было равно 9, а в контрольной группе - 10. Наиболее тяжелой и быстропрогрессирующей формой туберкулеза казеозной пневмонией страдали по 9 больных в обеих группах. Один больной в основной группе страдал специфическим менингоэнцефалитом. У двоих больных в контрольной группе был диагностирован диссеминированный туберкулез. У всех больных обеих групп наблюдались осложнения основного заболевания. Так, легочносердечная недостаточность в стадии декомпенсации отмечалась у 9 больных в основной группе и у 10 больных в контрольной. По одному больному в группах сравнения страдали легочной геморрагией. В контрольной группе при диагностической фибробронхоскопии у 2 больных выявлено специфическое поражение бронхов. Больным в основной группе из-за тяжести их состояния фибробронхоскопию не удалось произвести. Вместе с тем, по одному больному в группах сравнения страдали сахарным диабетом 2 типа в инсулинозависимой стадии. У всех анализируемых больных в последующем лабораторно был установлен туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью. При этом лекарственная устойчивость МБТ отмечалась не только к противотуберкулезным препаратам(ПТП) основного ряда, но и к ПТП резервного ряда. Так, устойчивость ко всем 5 ПТП основного ряда установлена в 7 случаях в основной группе и в 10 случаях - в контрольной группе. К пиразинамиду чувствительность МБТ была сохранена в 3 случаях в основной группе и только в одном случае в контрольной группе. Во всех случаях установлена устойчивость к двум или более ПТП резервного ряда в различных комбинациях и в двух случаях в обеих группах выявлена суперрезистентность, т.е. резистентность по меньшей мере к аминогликозидам и фторхинолонам. При поступлении в стационар в основной группе общее состояние оценивалось как крайне тяжелое в 5 случаях, тяжелое - еще в 5 случаях. В контрольной группе 8 больных госпитализированы в стационар в тяжелом состоянии и 3 больных - в состоянии средней тяжести. Кахексия при поступлении установлена у 5 больных в основной группе и 3 больных в контрольной группе. Симптомы интоксикации и грудные жалобы оказались выраженными у 9 больных в основной группе и у 10 больных в контрольной группе. Бактериовыделение методом микроскопии обнаружено у 9 больных в основной группе и у 10 больных в контрольной группе. Методом посева удалось обнаружить МБТ также у 9 больных в основной и у всех больных в контрольной группах. Бактериовыделения не было у одного больного,страдавшего специфическим менингоэнцефалитом. Изменения со стороны общего анализа крови в основной группе в виде анемии отмечались у 8 больных, лейкоцитоза - у 9 больных, лимфопении- у 8 больных и ускорение СОЭ 30 мм/ч - у всех 10 больных. В контрольной группе анемия установлена у 4 больных, лейкоцитоз - у 9 больного, лимфопения- у 7 больных и ускорение СОЭ - у 11 больных. Эффективность лечения в сравниваемых группах оценивалась по элиминации симптомов интоксикации и грудных жалоб, а также по срокам прекращения бактериовыделения методами микроскопии и посева. В результате комплексного применения химиотерапии по предлагаемому способу симптомы интоксикации и грудные жалобы полностью исчезли у 8 больных. Из них у 5 больных данные симптомы купировались через 1 месяц от начала лечения, у 2 больных - через 2 месяца и у 1 больных- через 5 месяцев. Из 11 больных контрольной группы симптомы заболевания купировались в 8 случаях, в том числе на 1 месяце лечения в 2 случаях, на 2 месяце лечения - в 3 случаях, на 5 месяце - в 3 случаях. В результате применения моксифлоксацина и амикацина в комплексе с другими противотуберкулезными препаратами резервного ряда прекращения бактериовыделения методом микроскопии и посева достигнуто в основной группе у всех 9 (100) больных с МБТна начало лечения. После 3 месяцев лечения рентгенологическая положительная динамика в виде рассасывания инфильтративных изменений в легочной ткани и уменьшения размеров полостей распада отмечалась у всех 10 больных. Конверсия мокроты и рентгенологическая положительная динамика к концу интенсивной фазы лечения в контрольной группе отмечались только в 7 (63,6) случаях. Из 10 больных, пролеченных по предложенному способу 9 завершили лечение с исходом излечен,одна больная умерла от легочно-сеолечной недостаточности на поддерживающей фазе лечения. Среди 11 больных, получавших лечение по прототипу, излечение достигнуто только в 6 (54,5) случаях, остальные 5 больных умерли от прогрессирования заболевания. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ лечения больных с остропрогрессирующими формами туберкулеза при наличии множественной лекарственной устойчивости, включающий введение комбинации 25012 препаратов первого ряда пиразинамида и при наличии чувствительности микобактерий туберкулеза - этамбутола и из препаратов второго ряда - циклосерина, отличающийся тем, что в качестве препаратов второго ряда, помимо циклосерина, вводят моксифлоксацин и амикацин в комбинации с тиомидами протионамидом или этионамидом, через 2-3 недели при отсутствии положительной клинико-рентгенологической динамики.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/00, A61P 31/06

Метки: способ, лекарственной, устойчивостью, больных, остропрогрессирующими, туберкулеза, множественной, лечения, формами

Код ссылки

<a href="http://kzpatents.com/6-ip25012-sposob-lecheniya-bolnyh-s-ostroprogressiruyushhimi-formami-tuberkuleza-s-mnozhestvennojj-lekarstvennojj-ustojjchivostyu.html" rel="bookmark" title="База патентов Казахстана">Способ лечения больных с остропрогрессирующими формами туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью</a>

Похожие патенты