1-(3-бутоксипропил)-4-оксопиперидин в качестве промежуточного соединения в синтезе гидрохлорида 1-(3-бутоксипропил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, обладающего анальгетической активностью

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

Изобретение относится к новому производному пиперидона-4 С5Н8NО(СН2)3ОС4Н9, которое является промежуточным соединением в синтезе гидрохлорида 1-(3-бутоксипропил)-4-фенил-4-пропионилоксилиперидина, обладающего анальгетической активностью. Предложен 1-(3-бутоксипропил)-4-оксопиперидин формулы:
в качестве промежуточного соединения в синтезе гидрохлорида 1-(3-бутоксипропил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, обладающего анальгетической активностью.

Текст

Смотреть все

лвляющемусп промежуточны соединением в синтезе гидрохлорида 1-(3 бутоксипропил)-4-фенил-4-пропионилокоипиперндина, обладающего анальгетической активностью.1(3-Бутоксипропил)4 оксопиперидин (1). Смесь 176,9 г (150 мл,1,143 моль) 3-бутокоипропиламина и 190,2 г (20 б,б мл, 2,29 моль) метилакрилата в 250 мл метанола перемешивают при 65-7 ОС в течение 3,5 н, упаривают растворитель, остаток перегоняют в вакууме. Получают 302,1 г (871 от теоретического 3-бутоксипропилбис-(метоксикарбонилэтил)амина (диэфир) с т.кИп. 176-178 С/4 мм.рт.ст.ъЛ 4446.В трехгорлую круглодонную колбу. снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой. помещают 230 мл метанола и при постоянном перемешивании добавляют порциями 28,92 г (1,26 моль) мелконарезанНого металлического натрия. После полного растворения натрия к раствору добавляют 337 мл толуола и доводят температуру до 70-8000. Затем прикалывают 302,1 г (О,995 моль) дизфира со скоростью отгонки азеотропнои смеси толуола с метанолом. Аэеотроп отгоняют до тек пор, пока температура смеси не достигнет 90-95 С. Затем прекращают отгонку,смесь нагревают еще в течение 30 мин. К охлажденному раствору приливают 300 мл соляной кислоты (11) и 200 мл концентрированной соляной кислоты. Разделяют слои, водный слой представляет собой соланокислый раствор гидрохлорида 1-(3-бутоксипропил)-Змкарбметокси-4-оксопиперидина. Носледний подвергают омылению и декарбоксилированию кипячени ем раствора в течение 2.5 ч до полного отсутствия окрашенной реакции3 на З-пни раствор хлорного железа. После окончания реакции охлаж денный раствор подшелачивают насыщенным раотвором.мв 0 Н до рН 9-10.Гидрохлорид 1-(З-бутоксипропил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина. Е трехгорлую круглодониую колбу помещают 1,26 г (018 моль) мелконарезаиного металлического лития в 150 мл абсолютного эфира,при постоянном перемешивании в токе аргона добавляют по каплям 7,8 мл(0,07 Б моль) бромбензола а 100 мл абсолютного эфира. При этом наблюм дается рааогрепание. Смесь перемешивают в токе аргона 1 ч при комнатной температуре и 1 ч при 3540 С. Затем к охлажденному раствору прикапывают 10,7 г (00 б моль) 1(3-бутоксипропил)-4-оксопиперидина (1) в 50 ми эфира, перемешивают 1 ч при комнатной температуре и 1 ч при 35-4000. Раствор охлаждают и прикалывают 5,3 мл (00 б моль) хлористого пропионила в 50 мл эфира. К реакционной смеси добавляют 50 мл воды, подкислнют НС 1 до рН 3-4, при этом наблюдается образование осадка. Осадок отфильтровывают растворяют а воде и подщеиачиаают раствором маОН до рН 9-10 и продукт многократно экстрагируют бензолом. Бензольныи экстракт сушат МЗБО 4. Осушитель отфильтровнвают, частично упарисают растворитель и к оставшемуся раствору добавляют 10,4 мл (0,12 моль) хлористого пропиониле и смесь выдерживают в те чение 2,5 Ч при 50-б 0 С. Выпавший осадок переклисталлиаовывают изИсследование фармакологической активности. Гидрохлорид 1(3-бутоксипропил)-4-фенил 4-пропионилоксипиперидина под шифром АБ-101 испытан на анальгетическую активность.В опытах на белым мышах при внутрибрюшинном введении определяли приблизительную острую токсичность и, начиная с дозы 1/5 от Лдбо,исследовали влияние АВ-101 на порог болевой чувствительности приЭЛВКТЭИЧВСНОМ ВЕЗДРЗЖВНИИ ХВОСТЭ МЫШИ.Подобное исследование токсических и анальгетических свойств АВШО 1 проводили в сравнении с промедолом в опытах на крысах при подкожном введении. Волевое раздражение наносили крысам путем дозированного сжатия кончике хвоста (механическое раздражение, Сангайло А.Н.,1958 г.). Подочитнвали аффективные дозы (ЭД 50) и индекс широты фармакологического действия слабо/эдддэ. Оценивали два параметра анальгезии достаточная (повышение порога в 2 раза и более) и полная анальгезия (отсутствие реакции на боль при сдавливании хвосте 100 мм рт.ст.).Полученные экспериментальные данные свидетельствуют, что н опытах на мышек АБ-101 сохраняет отчетливое обезболивающее действие при снижении дозы до 1/60 от ЛД 50 (табл. 1).АВ 1 О 1 и промедрла в опытах на крысах показало, что острая токсич 2459 5ность АВ-101 меньше, чем у промедола, а по обезболивающему действию АВ 1 О 1 значительно активнее промедола (табл. 2). Так, по достаточной анальгезии АВп 101 превосходит промедол в 6 раз. а пополной анальгезии - 5 раз. Широта фармакологического действия АВ-101 в 8-10 раз больше, чем у промедола.Таким образом, соединение 1 является промежуточным соединением для синтеза гидрохлорида 1-(З-бутоксипропил)-4-денил 4-пропионилоксипиперидина обладающего более высокой анальгетической активностью,чем промедол при меньшей токсичности. АЗ-101 может найти применениев качестве промежуточного соединения в синтезе гидрохлорида 1-(З-бу тонсипропил)-4-фенил-4 пропионилонсипиперидина, обладающего анальге тической активностью.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/445, C07D 211/64

Метки: активностью, анальгетической, синтезе, промежуточного, соединения, 1-(3-бутоксипропил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, 1-(3-бутоксипропил)-4-оксопиперидин, обладающего, качестве, гидрохлорида

Код ссылки

<a href="http://kzpatents.com/7-2459-1-3-butoksipropil-4-oksopiperidin-v-kachestve-promezhutochnogo-soedineniya-v-sinteze-gidrohlorida-1-3-butoksipropil-4-fenil-4-propioniloksipiperidina-obladayushhego-analgeticheskoj.html" rel="bookmark" title="База патентов Казахстана">1-(3-бутоксипропил)-4-оксопиперидин в качестве промежуточного соединения в синтезе гидрохлорида 1-(3-бутоксипропил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, обладающего анальгетической активностью</a>

Похожие патенты