Способ получения 7-[ 2-( 2-аминотиазолил-4)-2-оксииминоацетамидо] -3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее солей с щелочными металлами

Номер патента: 1870

Опубликовано: 15.03.1995

Авторы: Андре Лютц, Рене Эймэ

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

Cпособ получения 7-[2-(2-аминоти-азолил-4)-2-оксииминоацетамидо]-3--ацетоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты, или ее солей с щелочными металлами общей формулы 1



в виде син-изомера, где А - водород или щелочной металл, отличающийся тем, что соединение общей формулы II



где А1 - группа, отщепляемая кислым гидролизом или гидрогенолизом, подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы Ш



в виде син-изомера, или с функциональным производным этой кислоты, где R1 и R2- группа, отщепляемая кислым гидролизом или гидрогенолизом, образующееся соединение общей формулы IV



в виде син-изомера, где А1 , R1, и R2 имеют указанные значения, обрабатывают одним или несколькими агентами кислого гидролиза или гидрогенолиза и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее соли со щелочным металлом.

Текст

Смотреть все

ч - 032 в виде сии-изомера, где Ад, Ед и Н имеют указанные значения,обрабатывают одним или несколькими агентами кислого гидролиза или гидропеноашва и выделяют целевой продукт в й вице свободной кислоты или ее соли со щелочным металлом. , В качестве групп Ед и Ка, легко отщепляемых кислым шдроливом или типрогенолиеом, мохсно назвать треть-бутаоксикарбонил, тритил, бензипд пибензид. трихлоретищ карбобенэилокси, формип,трихлорэтшсикарбонил или 2-тетрагид рогщранигь.Среш еначений А 4 можно привести радикалы беизогицрищ третбутил, бон. зил, параметоксибенеилитт трихлорэтищПродукт формупыНПпОдвергают вза д дмбдействию с дфушщиональньтм производ. ным толсты формулой) таким как ангидрид или илорантдрид кислоты, причем ангидрид может быть образован на мес те действием ивобутилового эфира хлоругодтьной дяислоты или дищхклоюксилкарбошшмнда на кислоту. Можно также употреблять другие галогениды или другие ангидриды, образованные на месте действием других алкильных эфиров хлоругольной кислоты, диалкишсарбодъшмидаит другого гопшклоадкидшарбошжимидв. Можно также употреблять другие производ ные кислоты, такие- как азид. активирое ванный амид или сложный эфир активированной кислоты. образованный, напри- мер, с оксисуюхинимидом. паранитрофенопом или с 24 шнитрофенолом. В слуьчае, когда реакцию ведут с галогенан чтапридом кислоты общей формулыШПнтт с автдшдом, образованным с изобутиловым эфиром хлоругшъьной кислоты, предпочтительно процесс ведут в присутствии щелочного агента.4 в вице-сшъ-нзомера, ,или с функциох-гагъньхм производным этой кислоты,где Е, и Р 2 группа, отщепляемая киспым гиаролизом или гидрогенохъизом,образующееся соешнение формулыВ качестве щелочного агента можно назвать, например, карбонат щелочного металла или третичное органическое ос нование, такое как Ы-метилморфотн, пирипин или триалкипамин, такой как триатиламин. . чПревращение продуктов формулы (1 У) в продукты формулы (17 Имеет цепью замещение заместителей ЕЕ,Ад и Р 1 ато- мами водорода. для этого продуктуформулы 1 У подвергают взаимодействию с.одним или несколькими реактивами кисло го гидролиза в случае, когда заместите ли 1,Би А, - группа, легко отщеплэтеман кислым гидропиеом..В случае. когда 11 1 ди А 4 группа легко отщепляемая гидргенолизом, то продукт формулщ 1 Упопвергают взаимод действию с одним или несколькими реактивами пхдрогенотэа. с .В случае, когда по меньшей мере один из заместителей Ед, Ад и Ед группа,легко отщеплаемая кислым гндролизом, и когда по меньшей мере одна из этих групп - группа, легко отщеппяемая гид- рогеногшзом, то продукт формулы ( 13) подвергают взаимодействию с одним или несколькими средствами кислого гидролиза и одним или несколькими средствами гидрогеногмеа.В качестве средства кислого гидролиза, которому подвергают продукты формулыч( 13), можно привести муравьиную, трифторуксусную или уксусную кислоту. Эти кислоты могут употребляться беэвопг ными или в вице водных растворов Можно такжеупотреблять систему цинк-уксусе ная кислота.Предпочтительно. употребляют средство кислого тдролиэа, такое как безводная трифторуксусиая шепота или водные растворы муравьиной или уксусной кислоты, в качестве средства гидрогенолива - водород в присутствии катализатора.Свободная шепота может быть превращена в соль, например, действием на кислоту минерального основания, такого как, например, гидроокись натрия или калия или бикарбонат натрия. или действием соли, замещенной или неаамещенной апифатической карбоновой кислоты. такой как диэтилуксусная кислота, этилгексановая кислота, игш, особенно, уксусная кислота.ПРЭЦПОЧГИТЭХЪНЬХМИ СОПЯМИ ВЬХШВУПОМШЖУ РЫК КИСЛОТ ЯВЛЯЮТСЯ СОЛИ натрия.для приготовления солей в качестве исходных продуктов можно употреблять Сольваты свободных кислот вместо свободных кнспотгнапример, можно привести Сольваты, полученные с водой, муравьиной кислотой или спиртом. Сольваты со спиртом, в частности с этанолом, могут быть также получены, например, при обработке смесью спирта с водой сольвата, образованного с муравьиной кислотой,причем эта обработка ведется с поспешающей концентрацией растворадЭто превращение в соль выполняется предпочтительно в растворителе или в сме си растворителей, таких как вода, этиловый эфир, метанол, этанол или ацетон.Соли лотчают в аморфном виде шли в вице кристаллов, в зависимости от употребляемых реакционных условий.Кристаллизованные соли получают, подвергая взаимодействию свободные кислоты или их сольваты, образованные, на пример, с муравьиной кислотой или с этанолом, с одной из солей вышеупомянутых ажшфатическгпс карбоновых кислот.При получениисозш натрия реакцию ведут в соответствующем органическомРВСТВОРИТЭЗЪ МОЖЕТ СОПЗРЖЗТЬ МЗЛЭНЬКИЭ КОПИЧЗСТВВ ВОДЫ.Кроме того, возможно превратить аморфные соли в кристаллизованные соли. Для этого аморфную соль натрия, которая может накопиться в виде солъвата, напримерс О 5, 1 или 1,5 моль воды,можно растворить в соответствующем органическом растворителе, желательно в спирте малого молекулярного веса, тако- г го как метанол. оЕсли исходный продукт или растворитель или оба компонента содержат воду,то кристаллизованная соль может быть пштучена в виде гидрата. Продукты формулы (1) обладают антибиотческой активностью.3-ацетоксиметищеф-З-ем-Ъкарбоновая кислота, сии-изомер. Стадия А. Этиловый эфир 2-2 оминоА-тиааотл)-2 гидроксггиминоуксусной кислоты, сии-изомер. 0,8. тиомочовнны растворяют в 2,4 см этанола и 4,8 см воды. В 5 мин прибавляют раствор 2 г этилового эфира Фхлор-З-Птдроксииминоацетищксусной кислоты и перемешивают в течкание 1 ч при комнатной температуре. Наибольшую часть этанола отгоняют вчас- тичном вакууме и нейтрализуют до рН 6, прибавляя твердого бикарбоната натрия. Ледянят, отсасывают, промывают. водой, сушат в вакууме при 4 ОС. Подкучают 1,32 г целевого продукта. т. пл. 232. ,Вычислено С 39,06 Н 4,21 У 19,52 5 14,9. С 9 03 ъ 5 Найдендоъ С 38,9 Н 4,4 1419,72 5 14,6. Спектр ЯМР (Диметилсульфоксид, 69 МГЦ пне (д) А, где а - триплет, центрированный на 1,25 ч на миллион 37 ГЦ в - квадруплет, центрированный на 4,27 ч на миллион 37 Гц21,5 г полученного стадии А про- йщгкта вводят в 200 см ВбООШОТНОГО Эта,пола и 55 см 2 и. раствора едкого ивтра. Перемешивают на водяной бане при 45 С. По истечении 30 мин ставят в баню с ледяной водой, а затем доводя рН до 6 при помощи уксусной шепоты. наблюдают осаждение. Оюасывают. прополаскивают БО-ным водным раствором этанола, а затем эфиром. После СУШ кн получают 16,9 г целевого прошита.Р 0,05 (Этоент этиловый эфир уксусной кислоты этанол Авода 70-20-Смешивают 16,9 г полученной в стадии В кислоты, 50 смэ пиметилформаштда и 42 смэ триэтиламша. Перемешивают 15 мин при комнатной температуре и наблюдают полное растворение.(Эклаждают до -209 С, соль триетиламина частично кристалгшзуется. В 15 мин при 20 С вводят 54 г хлористого тритила в 100 смд хлороформа. Перемешивают 1 ч, давая температуре верн ться по ком-т ватной, выливают в 200 см воды, содержащей 40 смэ 2 н. раствора соляной толсты. цдекантируют, промывают дважды органический слой 200 смвоаы, сушат, отсасывают, отгоняют растворители под уменьшенным давлением, забирают в этиловый эфир уксусной кислоты. Прибавляют 100 смэ насыщенного раствора бикарбоната натрия, перемешивают,декантируют. Соль натрия кристаллизуется. Затем ледянят 30 мин, отсасывают и тхрополаскивают этиловым эфиром уксусной кислоты. Вттоге потчают 27 г целевой соли натрия. ЕОАЗЗ (Эфир).роксништноуксусной кислоты, сии-изомер,полученного в стали В, в 170 смдклсрроформа, и 170 см нормального раство С ЫН он 01 г пошлют-итого в стадии Г продукта вводят в 3 см, трифторуксусной кислоты. Перемешивают 30 мин при комнатной температуре. а затем прибавляют 30 см изопропилового эфира. Соль осаждается. Отсасывают и прополаскивают изопропилорым эфиром. Таким образом получаютра соляной кислоты. Декантируют. промы вают пять рае водой. Сушат, отсасывают,отгоняют растворитель. д Остаток забирается в 170 см хлористого метилена. Прибавляют 2,8 г днциклогексилкарбодииштда. Перемешивают 1 ч, а затем отсасывают 1,9 г дициклогексилмочевгптьп. К фишэтру прибавляют 3,66 г третбуттипового эфира 7 амино-Зацетоксиме тишеф-З-ем-Фкарбоновой кислоты. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре, промывают нормальной соляной кислотой, а затем водой, 5 ным водным-раствором бикарбоната натрия, а затем водНОЙ. Л - А . Сушат органический слой, отсасывают,отгоняют растворители, забирают хлористым метиленом и элюиругот на колонке пвуолшси кремния смесью хлористого метилена с 5 эфира. Интересные фращш (НО,78 в эфире) соединяются. Отгоняют растворитель под умех-пэшенньтм давлением и забирают в иаопротптловьлй эфир. РЭЗРУШВЮТ. отсасывают и прополаски вают иэопропиловым эфиром. Потчают 5,8 г целевого продукта,Вь 1 шслено С 69,7 Н 5,2 17, 1 5 6,5 057 Ни 07 5 50.0,652 г соли трифторуксусной шслоты 7-2(2 амино 4 тиазопил)2 тритилгицроксииминоацетамиЦоЗ-З-ацетоксиметгглцеф-Э-ем-д-карбоновой кислоты.тетрагидрофурана, прибавляют 3 смз 50-ного водного раствора муравьннойо шслоты. Перемешивают 15 мин при 50 С,отгоняют растворители, забирают эфиром,отсасывают и прополаскивают эфиром. Таким образом пошчают 0441 г формиата целевого продукта. Соль растворяется в 2 см воды, содержащей З капли пиридина (рну б). Отсасывают, пропо 1870-35 С, вводят 32 смзтриэтиламина, а затем в течение 30 млн, фракциями, 60 г хлористого тратила. Дают температуре подняться, наблюдают полное растворение, а затем нагревание до 30 С.1 ч спустя выливают на 1,2 л ледяной воды, содержащей 40 см соляной кислоты в 22 Бе.Перемешивают в бане с ледяной водой,отсасывают, прополаскивают нормальной соляной кислотой, сгущают эфиром. Пощгчают 69,3 г хлоргидрата. Свободное основание получают раство ряя продукт в 5 объемах метанола, со держащего 120 тригтшамшта, а затемосторожно осаждают при помощи 5 объемов воды.Стадия В. Этиловый эфир -(З-тритиггамино-Фтиааохшл)Д-тетрагидрогптранит оксиимштоутусной кислоты, сии-изомер,5.6 г прошита, полученном в стадии А, вводят в 56 смъповторно дистиллироВВШОГО цигидропирана. Ставят на баню с ледяной водой, а затем прибавляют 2,4 г паратолуотуяъфошспоты. Перемешивают в течение 1 ч 30 мин, давая температуре подняться до комнатной. выливают в смесь 100 см 3 бенеола, 100 смз воды и 2 смъ триэтиламшча.изопропиловый ЭФИР ватравпяють кристаллизацию. оставляют на ночь в холодильнике, отсасывают и прополаскивают неопролиповым эфиром. Получают 4,42 г глродукта. Т.пл. 184 С. . Вьпшсленож С 63,9 Н 5,5 515,95 9,0 Сэвз 9 07 э 52

МПК / Метки

МПК: C07D 501/06, C07D 501/34, A61K 31/545

Метки: способ, кислоты, металлами, получения, 3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой, щелочными, 2-аминотиазолил-4)-2-оксииминоацетамидо, солей

Код ссылки

<a href="http://kzpatents.com/8-1870-sposob-polucheniya-7-2-2-aminotiazolil-4-2-oksiiminoacetamido-3-acetoksimetil-3-cefem-4-karbonovojj-kisloty-ili-ee-solejj-s-shhelochnymi-metallami.html" rel="bookmark" title="База патентов Казахстана">Способ получения 7-[ 2-( 2-аминотиазолил-4)-2-оксииминоацетамидо] -3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее солей с щелочными металлами</a>

Похожие патенты