Способ получения оптически активного ( +) – 4 – деметоксидауномицинона

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

Процесс получения 4-диметокси-дауномицинона, агликона 4-диметокси-аунорубицина
4-диметокси-дауномицинон 1:
известный агликон 4-диметокси-даунорубицина, получен протектированием 13-кетогруппы 4-диметилдауномицинона, сульфонилированием 4-гидроксигруппы, проведением реакций сульфонилированного соединения с амином, удалением аминопротектирующей группы из образовавшегося 4-диметил-4-/защищенная амино/-13-диоксоланилдауномицинона, диазотированием освобожденной таким образом 4-аминогруппы и восстановлением при мягких условиях образовавшегося соединения диазония.

Текст

Смотреть все

Синтез гликозида 4-деметоксидаунорубицина описан в патенте США 4 046 878 заявителя Настоящей заявки (6 сентября 1987 года в качестве исходного Материала использовалось промежуточное соединение,рацемический -4-деметокси-дауномицинон, полученный по способу,описанному С.М. Ч/оп ом в Сапасйап оиша 1 оГ Спешйзпу, 49, 2712, 1971).Совершенно иной подход получения указанного промежуточного агликона был реализован позже тем же заявителем и описан им в патенте США 4077988 (7 марта 1978 г.)По этому последнему способу вначале получают 1,4-диметокси-6-окси-6 ацетилтетралин, после чего осуществляют оптическое разделение, конденсацию (-)энантиомера с фталевым ангидридом и стереоселективное введение ОН-группы в 7 положение.Оба указанных способа имеют однако ряд недостатков оба они проводятся в несколько стадий, что приводит к снижению общего выхода целевой агликон, 4 деметоксидауномицинон, в случае первого способа получается в виде рацемической смеси, а в случае второго - в виде смеси (78) и (7 К)-эпимеров, которые и в том, и в другом случае должны быть разделены.Исходя из вышесказанного следует, что усовершенствование заявляемого в данной заявке способа должно включать следующие шаги использование в качестве исходного материала оптически активного соединения поддержание оптической чистоты в ходе всего синтеза отказ от использования при осуществлении синтеза вредных химикатов уменьшение количества стадий для получения целевого соединения с высоким выходом.И заявляемый способ, и способ в соответствии с прототипом имеют,разумеется, несколько общих стадий,которыми, в частности, являются катализация для защиты 13-кетогруппь 1 с помощью этиленгликоля с образованием в результате 13-диоксоланилового производного и последующее удаление указанной защитнойгруппы с помощью трифторуксусной кислоты. Эти общие признаки однако практически никак не сказываются на простоте заявляемого способа, гладкости протекания синтеза и общем выходе получаемого продукта.В результате выход целевого оптически активного -4-деметоксидауномицинона,получаемого по способу в соответствии с настоящей заявкой, составляет 1 1,5 в расчете на исходный природный дауномицинон.Согласно настоящему изобретению обеспечен процесс получения 4-деметоксидауномицинона, формула ( 1)(б) проведение реакции образовавшегося 4-деметил- 1 3 -диоксоланил-дауномицинона,имеющего формулу (3)(в) в проведении реакции образовавшегося сульфонированного 4-деметил-15 диоксоланил-дауномицинона, имеющегоформулу (2), может быть получен деметилированием дауномицинона,имеющего формулу (1)Таким образом, возможно обеспечить процесс с использованием в качестве исходного соединения природного дауномицинона, который более эффективен и требует меньше стадий, чем полный химический синтез. Более того, процесс не требует ни стадий оптического разделения,ни стадий химической очистки. Промежуточные соединения, имеющие формулы от(3) до (5) - новые и включены в изобретение. Настоящий процесс проиллюстрирован схемой реакций (см.).Исходным веществом для процесса может быть дауномицин (1). Он может быть получен при подходящем гидролизе даунорубицина, в свою очередь полученного фементацией, как описано в П-А-4012284. Дауномицинон может быть деметилирован обработкои А 1 С 13 в инертном органическом растворителе, таком, как нитробензол, при температуре кипения с образованием в результате 4-деметилдауномициноне,называемого также карминомициноном (2). Такой процесс описан в П-А-4188377.Стадия (а) может быть проведена обработкой этиленгликолем в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты при температуре кипения. Образующееся соединение (3) сульфонируется на стадии (б) в положении С 4-ОН, что дает соединение (4) без какой-либо защиты остальных ОН-групп. Сульфонирующий агент - сульфонилхлорид,имеющий формулу ПК-БО 2 С 1, где К - означает п-толид. Предпочтительно проводить реакцию в пиридине. Необходимю подчеркнуть, что это селективное сульфонилирование не затрагивает ни фенольные С б-ОН и СН-СН, ни бензильные С 7- ОН только при условиях изобретения, а именно, при проведении реакции 4-деметилдауномицинонового производного (3) с сульфонилхлоридом в присутствии МЛдиизопропил-этиламина и каталитических количествах 4-диметилакинопиридина. Соединение (4), полученное таким образом, непосредственно обрабатывается в растворе на стадии (в) подходящим амином,имеющим формулу 1 П К-СН 2-11 Н 2,где К 1- означает п-метоксифенил. Защищенный амин, имеющий формулу (5),может быть обработан на стадии (г) трифторуксусной кислотой, например, 3 часа при комнатной температуре, с целью освобождения 4-аминопроизводного (6). Диазотирование на следующей стадии (д) может быть проведено с использованием нитрита натрия, например, с использованием водного раствора нитрита натрия при 0-5 С. Таким образом, кислотный раствор после стадии (г), к которому добавлены вода и этиленхлорид, может быть обработан нитритом натрия для получения соли диазония (7), которая может быть экстрагирована в водной фазе. Обработка водного раствора гипофосфорной кислотой,например, 50 гипофосфорной кислотой,дает на стадии (е) желаемый 4-деметоксидауномицинон (1) высокой оптической и химической чистоты. 4-деметокси-дауномицинон является агликонной частью полезного антиопухолевого лекарства 4-деметокидаунорубицина. Следующие примеры иллюстрируют изобретение.К раствору 15,04 г (37,8 ммоль) дауномицинона (1) в 1,4 л метиленхлорида при помешивании в атмосфере азота добавляли 52,8 г (396,4 ммоль) безводногохлорида алюминия порциями в течение 1,5 часа. Реакционную смесь в течение часа кипятили с обратным холодильником в течение часа, затем отгоняли растворитель. К остатку осторожно добавляли раствор 22,8 г(25,4 ммоль) щавелевой кислоты в 200 мл воды, охлажденной до 0 С, и смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Твердую фазу отделяли фильтрованием и промывали водой. Этот продукт не очищался дальше и продемонстрировал 83 чистоту по данным анализа на ВЭЖХ.колонка Мегск Кр 18/7/ мкм /250 х 4,2 мм), подвижная фазаа - 0,01 М гептосульфонат натрия (0,02 М фосфорная кислота) 6 ацетонитрил 4 б - метанол 7 ацетонитрил 3 градиент от 20 б до 70/ б в течение 25 минут, скорость 1,5 мл/мин,детектор УФ при 254 нм. ТСХ на пластине кизельгеля Р 254 (Мегск) сПример 2 4-деметил-13-диоксоланилдауномицинон (3) К суспензии сырого 4-деметилдауномицинона, полученного по способу,описанному в примере 1, в бензоле (400 мл),добавляли 30 мл этиленгликоля и 0,3 г птолуолсульфокислоть 1. Реакционную смесь кипятили в течение примерно 6 часов при азеотропном удалении воды. После охлаждения до комнатной температуры твердую фазу отделяли путем фильтрования и промывали ее водой и этанолом, получая после высушивания 11,3 г соединения формулы (3) (ВЭЖХ 98,3, условия такие же, как и в примере 1). Общий выход в расчете на соединение формулы (1) 70. 1 Н-ЯМР 300 мГц (в СВС 13)б 1,42 (ЗН, с),1,94 (1 Н дд), 2,42 (1 Н, дт), 2,75 (1 Н,д),3,18 (1 н,дд)404 (4 н, с), 520(1 ндд) 7,25(1 Н, д), 7,65 (1 Н,т), 7,84 (1 Н, д), 12,18 (1 Н, с), 12,92 (1 Н, с),13,52 (1 Н, с). Масс-спектроскопия М /2 428 (М, основной пик).Тонкослойная хроматография на силикагелевь 1 х пластинах Р 254 (Мегск) с использованием смеси хлороформаи ацетона в объемном соотношении 82 КГ 0,52.К суспензии 1 1,3 г (26,4 ммоля) соединения формулы (3), 22,6 мл (132 ммоля) диизопропилэтиламина и 0,65 г (5,3 ммоля) 4-диметиламинопиридина в пиридине (330 мл) в течение 5 минут добавляли по каплям раствор 5,54 г (29 ммолей) п-толуолсульфонилхлорида в 25 мл пиридина. После перемешивания в течение 15 минут при комнатной температуре реакция заканчивалась. Сырой продукт, содержащий 10,46 г (68), использовали на следующей стадии. 1 Н-ЯМР 300 мГц (в СВС 13)б 1,45 (ЗН, с), 1,92 (1 НДд) 2,18 (1 Н, с), 2,40 (ЗН,с), 2,34-2,52 (1 Н, м),2,70 (1 Н, д), 3,15 (1 Н, дд),4,06 (4 Н, м), 5,18 (1 Н, д), 7,28 (2 Н, д), 7,53 (1 Н,д), 7,74 (1 Н,т), 7,82 (2 Н, д), 8,28 (1 Н, д), 13,15(1 Н, с), 13,48 (1 Н,с). Масс-спектроскопия м/2 582 (М , основной пик). Тонкослойная хромаготрафия на силикагелевой пластине Р 254 (Мегск) с использованием смеси хлороформаи ацетона в объемном соотношении 82 2115 0,62.К раствору, полученному в примере 3,температура которого поддерживалась равной 35 С, добавляли 101 мл (792 ммоля) п-метоксибензиламина. Реакционную смесь перемешивали при 35 С в течение 16 часов,после чего охлаждали ее до 0 С и добавляли 4 л метиленхлорида и 2 л 10-ной соляной кислоты. После разделения органическую фазу промывали водой, насыщенным раствором ЫаНСОЗ и снова водой. Раствор высушивали над сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток(выход 50) целевого продукта, использовали на следующей стадии. 1 Н-ЯМР 300 мГц (в СВС 13)б 1,50 (ЗН, с),1,95 (1 Н, Дд)245 (1 Н, дт), 2,78 (1 Н,д), 3,20 (1 Н, шир.с.),3,23 (1 Н, дд), 3,80 (1 Н,шир.с), 3,84 (ЗН, с), 4,08 (4 Н, с), 4,53 (2 Н, д),5,24 (1 Н, шир.с.),6,93 (2 Н, д), 7,03 (1 Н, д), 7,31(2 Н, д),7,48 (1 Н, т), 7,65 (1 Н, дд), 9,80 (1 Н,т),15,47 (1 Н, с) 15,72 (1 Н, с). Тонкослойная хроматография на силикагелевой пластине Р 254 (Мегск) с использованием смеси хлороформаи ацетона при объемном соотношении 8222115 0,70. Масс-спектрометрия м/2 547 (М основной пик).Пример 5 Сырой продукт, полученный, как это описано в примере 4, растворяли в 100 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали раствор в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь после нейтрализации подвергали очистке с помощью колоночной хроматографии,получая в результате 2,06 г (выход 60) соединения формулы (6). 1 Н-ЯМР 300 мГц (СВС 13) б 2,14 (ДД, 4,8,15 Гц, 1 Н,8 ах. Н), 2,35 (Ддд, 1 2,0,2,0, 15,0 Гц, 1 Н, 8 ес 1. Н), 2,45 (с, 3 Н, СОСН 3),2,92 (д, 1 19 Гц, 1 Н, 10 ах. Н), 3,17 (ДД, 1 2,0,19,0 Гц, 1 Н, 10 е. Н), 3,74 (д, 1 4,8 Гц, 1 Н, 7 ОН), 4,54 (с, 1 Н, 9-ОН), 5,32 (Ддд, 1 2,0, 4,8,4,8 Гц, 1 Н, 7-Н), 6,80 (широкая, 2 Н, 4- ЫН 2),6,93 (д, 18,0 Гц, 1 Н, 3-Н) 7,46 (т, 1 8,0 Гц,1 Н, 2-Н), 7,64 (д, 1 8,0 Гц, 1 Н,1-Н), 13,52 (с,1 Н, 11-ОН), 14,00 (с,1 Н, 6-ОН). Масс-спектрометрия м/2 основной пик). Тонкослойная хроматография на силикагелевой пластине Р 254 (Мегск) с использованием смеси хлороформаи ацетона в объемном соотношении 8 2 КГ 0,50.К раствору соединения формулы (6) в трифторуксусной кислоте добавляли 2 л метиленхлорида и 700 мл воды, а затем, после охлаждения до 0 С, 0,93 г(13,5 ммоля) нитрита натрия. После перемешивания в течение 10 минут водную фазу отделяли, промывали ее

МПК / Метки

МПК: C07C 50/38, C07C 50/36

Метки: способ, активного, деметоксидауномицинона, получения, оптически

Код ссылки

<a href="http://kzpatents.com/8-4092-sposob-polucheniya-opticheski-aktivnogo-4-demetoksidaunomicinona.html" rel="bookmark" title="База патентов Казахстана">Способ получения оптически активного ( +) &#8211; 4 &#8211; деметоксидауномицинона</a>

Похожие патенты