Способ получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей

Известны производные фенилалкиламиттов. обладающие способностью ьнтгибироаать поглощение тирамина.Н-тлтзсттттхом этих соединений является отсутствие селективностииспособность ин гибировать моноаминооксидазы (МАО).Цель изобретения - получение новык производныхфенипалкиламиновмалоток Чсичных соединений, проявляющих высокоед-нгитт-чтрсттсилзтатът поистине. но при этом сенективттых. не проявляющих способность ингибировать МАО.ПОСТЗВЛВННЗЯ ЦЕПЬ ДОСТИГЗВТСП ТЕМ. ЧТО при способе получения тренилалкипамиттов общей формулыдо Н алкил с прямой или разветвленной епыо Сг-Са. фенилалкил Ст-Сю, нклоалт- шт (ц Си, фгчьтттН - низкими алкил с прътмои или разветвленной цепью. низшииалкип. замощенный атомом галогена. тидроксилом. алкоксигруппои Ст-Сд, алкил. содержащий 3 атома углерода и замощенный фенилом тнклоалг м. Г См. при условии что труппы Пт и Н тмин-Н 0 ТПЛ.ЖГГ 015)ЗЕНПМОНУГПЧГ рода, и п том случае когда Нт обозначает 3 тил Н не может обозначать изобутил. или фармакологически приемлемых солей зтьтк соединении аиин общей формулыада 5 т и Н итлеют указанные значения. с последукттцьтм восстановлением получен ного продукта путем каталитического гидриПОПЧНИП В ПОИСУТСТВИН ППЛПЗДЪН ИЛИ НИКЕЛЯ Ренея или с использованием комплексного ЪЛГЕТСППП. ЛИТНОНИТП НПТПИП ИЛИ тг-Ктт-ЬГЕПМЫ алюминии и иидщслеттьтсм целевоГо П-одукта а виде оснооаьтив или фармакот гтсгиьтески приемлемой соли.П р и м е р 1. В раствор 16.2 г(0.1 моль) овнзилпропилкетона в 200 мл метанола домэгтчют 23.5 г (011 моль изопропипамитта и Ь.-ттОГО ттаттладттв на древесном угле в г ГПЕЬ 3.0 КЦТЗПЪКМН Орд) И. рЕЭКЦИОРЧНУЮ СМиСь подвергают гидрогенизации под дав пением 7 10 зтм с одновременным встряхишин-тему После поглощения расчетного тяыллчества волсдрода реакционную смесьную кислоту. Смесь выпаривают. Полученный в остатке М-изогтроттил-Ъ-феттттп 2 тентиламьтнгидрохлорид можно очистить перекристаллизацией. Т.пл. 1 ЗБЖЗ 9 С.П р и м е р 2. В раствор 16.2 г (ОД моль) бензилпропилкетона в 30 мл метанола добавляют раствор 7.5 г 0.1 моль) З-проранопапина н 20 мл мтзтаттплп. Смесь остпвлчют стоять. после чего в нее добавляют 1.9 г боргидрида натрия. реакционной смеси вновь дают постоять. после .чего выпаривают. Полученный в остатке сырой М-З-оксипропил 1-фенил-2-пентиламин очищают перегонкой в вакууме. Т.кип при остаточном давлении 0.5 мм ртст. 10 От 1 1001. пр 2 О- 15173.Раствор указанного основания в диэтиловом эфире подкислвют до Величины рН. равной 2. добавлением эфирного раствора щавелевой кислоты Выпавший в осадок оксзлат оприльтрооыоают и сушат Тлл, 44 МБС (этилацетат).П р и м е р 3. В раствор 19.62 г 01 моль дезоксибензоътна в 130 мл метанола добавляют 7.8 г(0.13 моль) н-пропиламина и после выдержки в спокойном состоянии в течение нссктнтькътк чтптотт добавляют ЗЛНт 0.1 мот,ощп илиилтз матриц. еакциотнттти смеси цают постоять и затем выпаривают. Остаток растворяют в воде и подвергают экстракционной обработке бензолом. бензольный раствор подкисляют 10 ной соляной кис потой с оцнпппемттнттъзм петтсмоттпътвгтттием выпавшим ц осадок црттстаттпичттгсктти М-ттропнл-12-дифенилэтипамиьтгидрохлорид отфильтровывают и сушат. Т пл. 229231 С смесь этанола с диэтиловым эфиром).П р и м е р 4. т 10 г (0 068 моль бензилнрштитткетотш растворяют в л Ш мл стеттзотш. после чего а раствор добавляют 8.0 г (0135 моль н-ттропиламина и 22.6 г 0.2 моль безводного хлорида кальция. Реакционную смесь перемешивают при 4050 С а течение 6 ч. затем ее фильтруют и выпаривают. Попучтгнттыи таким обритом снасти кетимин 51.1 творвют в 120 мл метатгьпа. после чего в раствор добавляют 6.4 г О моль боргидрида натрия. Реакционнои смеси дают по стоять. после чего ее выливают а 500 мл воды и пятикратно подвергают экстракционной обработке с использованием каждой раз по 100 мл бензола. Бензсльныи раствор сушат и выпаривают. Сырой М-пропил-Ъфе нил-2-пентиламин, полученный таким образом, очищают перегонкой а вакууме. Ткиппри остаточном давлении 7 мм ртст Н 120 Спп 2- т 5 о 3 оЭтилацетатттый раствор указанного основания подкисляют добавлением в него этанола. содержащего соляную кислоту. Выпавший в осадок гидрохлорид очищют и сушат. Т.пл. 122124 С смесь этанола с диэтиловым эфиром)П р и м е р 5. 14.52 г 0.1 моль) бензила тилкегона растворяют в 100 ил ЭбХ-ного этанола. К раствору добавляют 12.12 г 0.1 моль) 2-фенилэтиламина. смесь перемешивают полчаса. после чего добавляют при порстлеттптвании 3.5 г фольги амальгамироЦЗННОГО ЗЛЮМИНИЙ. РСЭКЦИОННУЮ СМЕСЬ ПЕ рвмешивают при 55 С в течение 20 ч. профильтровывают и выпаривают. Полученный таким образом сырой М-Ъфенилэтил 1-фенил-2-бутипамин очищают дистилляцией в вакууме. Гкип. 171-173 С/ мм Но. м, - 1.5471.14.5 г указанного основания растворяют в 14.5 мл безводного этанола и раствор подкисляют до рН 2 добавлением этанола. содержащего соляную кислоту, К очищенному раствору добавляют порциями 800 мл диэтилового эфира Раствор охлаждают и осажденный гидрохлорид отфильтровывают и высушивают. Т.пл 127-131 С смесь этанола с диэтиловым эфиром.П р и м е р 6. В раствор 21.03 г(0 моль ЪЗ-дифенилацетона в 140 мл 9 б-ного этанола добавит-плот 11 8 г П 2 тлпль н-пропилаМИНЛ. СМЕСЬ перемешивают П ТЕЧЕНИЕ 1 Ч после чего в нее добавляют 3.5 г амальгамированной алюминиевой фольгидалее реакционную смесь перемешивают при 55 С в течение 20 ч, фильтруют и выпаривают. ОстдТОК ПЛСТПОППЮТ П ЙГЗРСЗОПЕ И ПОЛКИСПЯКП щит п-грцгглт.нтъттънттии ГЦ, при сттгтчптти кислотои. иыттатттшти и осадок кристалличсскии М-проттил-1 З-Дифенитт--пропиламингидроклорид отфильтроаывают и выпаривают. Т.пл. 17 д 17 бС (смесь этанола с диэтиловым эфиром).П р и м е р 7. Ь раствор 29.6 г 0.2 моль бензилэтилкетона в 200 мл 96 -ного этанола добавляют 34 мл (0.5 моль лропиламина. смесь перемешивают в течение 1 ч. после чего добавляют в нее 6.75 г амальгамиро аанной алюминиевой фольги. Реакционную смесь далее перемешивают при 55 С в течение 5 ч, после чего в нее при перемешивании добавляют 60 мл 40 ного раствора гидрата окиси натрия. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в бензоле. промывают водой и подвергают экстракционной обработке 150 мл тбъ-ной соляной кислоты. Кислый раствор подщелачиваЮт добавлением дозе-нею раствора гидрата окиси натрия. подвергают экстракционной обработке бензолом, бензольныйраствор сушат и выпаривают Остаточный М-пропнл-З-фенил-З-бутиламин очищают перегонкой в вакууме. Т.кип. 84 б 8 С гьри остаточном давлении 0.5 мм рт.ст. по 4.4956.Указанное основание растворяют в диэтиловом растворе и раствор подкисляют добавлением этанола. содержащего соляную кислоту. Выпавший в осадок кристаллический гидрохлорид отфильтровнвают и сушат. Т.пл. 98-100 С (этилацетат).П р и м е р 12.45 г 1077 молысложного эфира 1-фенил-2-пентанолтозила растворяют вп 1551 г (0077 моль) н-пропиламина. Реакция в смеси при 1 б 0-170 С протекает в течение 7 ч. После охлаждения реакционную смесь растворяют в бензоле и промывают водой. Бензолъную фазу встряхивают д 10(,-иим раствором уксусной кислоты. Уксуснокислыи раствор подщелачивают раствором гидроокиси натрия и выделившееся масло встряхивают с бензолом. После высушивания, фильтрации и выпаривания получаЮт 0.68 г М-пропил-т-фенил-ЕПСПТИПЗМИПЗ.П р и м е р 9. Смесь 5 г М-З-гидроксипропилт-фенил-Ъпропиламина полученного по примеру 2)и 20 мл концентрированной бромводородной кислоты нагревают до кипения в течение 5 ч. Реакционную смесь выпаривают и остаток трижды дегидратируюг каждый раз по 25 мл бензола. Полученный таким образом сырой М-Збромпропил 1-фенил-2-пропиламингидро бромид очищают рекристаллизацией из этилацетата. Тля. 94-953015.2 г 0. моль Ьонзилпроттилкототта растворяют в 200 мл диметилформамида и добавляют 11.8 г (02 моль) н-пропиламина. Реакционную смесь оставляют реагировать в течение 1 ч при 25 С. затем добавляют 2.1 г 0252 моль) бикарбоната натрия.окончании реакции смесь выливают на 1 л воды и подщелачивают 40-ной щелочьюП р и м е р ьт 11-16. Следующие. указанные в табл.1 соединения получают аналогично примерам 1710.Приготовление фармацевтических композиции. включающих в себя в качестве вктнвттодействующего вещества соединение общей формулы (1). Б качестве активнодеиствующето вещества используют продуктщддовгддд-л. о может быть использовано ото(тов-др ое соедините тощей формулы ш.к апсуло гагат слдутощиядчобразон л 1 Ет.с-1 гппжттости 000 капсул) 30.0 т литиюпылким гнут-ищет о оетцсстщт тоноготтизируют совместно 67.0 г кукурузного крахмала. 50 г продукта Ачасе и 50 г пактозыцГоногениую порошкообр дзную смесь гранупирутотс использовании м спиртового раствора поливимпптппплттдотпп на сите Мг 18. сушат и тшншрптгт гпенцлиглунтт на ниц г 24, Пост пыпттгртт-ппт цтлиулиртптпгоин дисциплин тальк и прътгогоолгнннни таким образом гранулами запоттндют ткалсулы Зиар Н М 1Приготпплотнтшп гранулы освобождают от ньшьт. палщттрнтт п утакооьтплтсгт, Н р и м т р Ш. Гслионг сутипзътт-оръти соьтатчпа. притшлснппт о а 18613. Су-ттто-зитории готовит следующим образом а общей сложности 1000 суппоэитод риоп. 2975 г продукта Мавза Епаллцт С птнггпгьчгнтчзоп льнтикдтпр. тчьтпортчгру кпгттроггт подидсржиоают-ъта уровне 39 40512. и шплинт, В расплавленную массу для супполътторнев добавляют 25 г агтивнодейстл-уюитого сладостна и ее перемешивают до полного растворения (приблизительно и телинн-г 5 томим) Из этого расплава отливать д-чтам-дытгтртитт псьим пп 3.0 п. Поиск шамлсдстеттч удал-икр. ьтзбьпок суппоэнтогг он глосса. Гптоомо к приненетсьтю суппозитории навлекают н упаковывают. Ааерг. зонные. мазпеп БАБ фирма динамитноель). Н р и м стр 1 Готпнт драит пилюли г тюкрмтътем сос такта. приведенного л таОлА. сердцевину драже готовят следующим род-тазом гдктттэотодейстаъоотттее вещество. кукурузпйртйарйап н лак тозу- гомогенизьг руьот. продута Ьашйзспй н стеарин раствоч мттт л нчштрпппттпло. Гпмогенную цгтртмпгггндцллтцнт смгсг. ггэиггугтирукл г нсгтльйидмтчнем ътзопропанолооого раствора. Грот-лузги пустят и тчолторнс гранулнруют на тте Н- 16. Добавляют продукт Атсе и тенты и (оьтогенизируют смесь сердцевину душим готовят С Пртлпгчгщтнпм ныпукдой гопч. ч лилгтч-цптгл П Нм ЕНиноцшлштп-гтгт п. нм пиратам ьсгрдьцпнттпу можно сгнтбдъттт. пгткрыгъюм с использованием слоя сиропа или плсттктт по известном методам.Ц П О И д. с О Х-Готоллт таблетки состава. гт рт Едейпогй 55 73655.но гранулнруют на сите ладье кцжтрвиупан кот к отданы.- фазе-добавляютНИТЬ И СТЦЕЦЪВП ЕЛ нуди) Яд Н 1 лщ 0 СЭР-НЕС отпрессоптлваюггтаблегки с применением формы диаметром 8 мм.П р и н е р 21. Рецептура для инъекции М-пропил-1-феннлт 2-пентадаминтидрохло А рид 30 мг Ъшлористый натрий 8.9 мг раствор гилротткисн аммиака концентрации 1.7 И дорн 3.0 8,0 дистиллированная титла до 1.00, мина од ту дозу инъекции. Биологические примеры. - у . Определение эффекта выделения норадреналина т то на кооткак Состояние мигательной переломом под нортутон атшстезии кошки поставим) регистрируется с помощью аукютоьтнческого садтооишущвго кимотрафа. выделение ио радрена дна нниъширует сжатия магнитолыной перепонки в зависимости от дозы апщестла Внутрибрютиьтнтаое введение фепилэгиамьттта иницътируе сптраъцение миг а тельной перепонкиДкот-орое по своей природе носит аременный- парах тер. гОдттако амфетпмин и мгтамфетаилин тэнзнаают такое сокращение а течение длительногошштшпт исгплъптии гспгдипттттч чбтцш фттр нуль Ц не вызывают сокращения перепонки. . ц, - Определение псикостьтмулттрующего эффекта на крысазь л . Модифицированное прыжковое оспыглггип- В коде проведенизтдаьаэтото. испытания небольшие дозы амфегаьшэса-до 1 Змг/кг улучшают. тогда как повышенные дозы амфетамина более 3 микг ухудшают способность к обучению и запоминанию в завися мосты от кондретнойтзьд .д Соединения рощей дрормупш 1 чоуиучшс. юг характеристик-и цдозироика Цддъамс кгв зависимости от чтомкрвтногтддрщ ъ образом. предает-вечно . сосдиненниц..ваг бодны от укудшающего эффекта когдрнй характерен а Больших 110381 для аналогамитм ш. кит-спин антимир-гм стртппптицщ. скин сисшмы (доты прцчнннынзттьнр. 30 мг/кг. рассматртзлктизн как стчотнь- боль коне. . -. . . Мштытаине с челнодмои квмеройд- .ботхе условного рефлекса и его сохранения в течение пяти дней наблюдения. ОднакоУСИЛЕНИЕ СПОСОЬНОСТИ СОПООВОЖДЗЕПЯ нессгестттеттно сильной реакцией на промежу точные сигналы. Эффект более высоких доз амфетамина (5- 10 мг/хг) невозможно оценить в челночной камере вследствие возникновения явления исключительнаЕжедневное введение в организм 0.5 мг/кг соединения по примеру 4 позволяет значительно повысить способность по сравнеьтию с контрольным экспериментом без признаков усиления общей подвижности. Гш-дигтгнитэ по приглгэру 4 усиливало споННЛПНДП- К ПЙУЧЕННДК ИСНЗЧН 1 ПЗНИЕПДПНПГП с первого дня и н течении всьго периода ИСПЫТЭНИП даже ПСИ ВВЕДЕНИИ В ОрГЗННЗМ крайне высокой ежедневной дозы 15 мгхг 8 то время как способность ттОДОПт-ттньгь ЖИПОТПНХ ОКЭЗННЭЕТСЯ РЧЕПЬЫЧНО ВЫСОКОЙ усипштит рстрдикст на Промежуточные сиг налы можно рассматривать как умеренное если принимать по внимание исключительно высокую способность х обучению. Животные, которым соединение по примеру 4 вводили в организм в дозе 15 мг/хг. полноцтьи сохраняют способтчсзсть. достигнутую по завершении однонедепьгтого периода обучения. даже спустя 6 недель после за вершения курса введения лекарства Е соответствии с результатами испытаний предлагаемые соединения позволяют догтм-тт. искпюччттэпьно резкого эффекта усилиний способности к отлучению. причем указанный эффект является очень сильным и широким но достигается по другому механизму сравнении с гиекагтизмом действия амфетамдна.Определение антагонизма х депрессии. нмзтынттои циистоисм тстумплгтптзигтат. о хо де испытаний по обучению крыс.Закрепленный условный рефлекс. достигаемый в ходе прыжковых испытаний. не может быть ингибирован сэецйнениямицобцши формулы 1 даже в большг дозах (например. в дозе 15 мг/хг соединения по примеру 7. Такой рефлекс может быть полностью подавлен только большими дозами тетрабеназина (5 мг/кг. тогда как депрессивному эффекту твтрабеназина может эффт-хтитнто ПВОТИПОДЕЙСТВОВВТЬ СОЕДИНЕНИЕ но примеру 7 В ЛОСК 15 мг/ктВ соответствии с результатами данного испытания депрессии, вызванной тетрабвНЭЗИНОМ. МОЖНО ПВОТИВОСТОЯТЬ С ПОМОЩЬЮ соединений общей формулы (1).Результаты испытаний, гтролодеттттых с использованием соединения по примеру 7.приведены в таблб. Аналогично результаты поручают приприменении соединении тто гтрьчмерам 4 и 13.Таким образом. предлагаемые соединения обладают антидепрессивным действи ем.Опрпдцлегтио з-тпттохтп. оказываемого на Подвижность крысИспытание проводят в челночной канвре без подачи тока и света, Регисгрирутот и суммируют с помощью прибора число самопроизвольных перемещений от одной стентти камеры до другой в течение 30 мин. Данное испытании проводят с группой животных. которая включает в сори 112 крыс расы СРУ обоих полов весом по 180400 г каждая. Перед началом испытания подкожно животным вводят испытуемое соединение общей формулы (1) совместно соответственно С тстрпбеэсазиэтом и дссметилимипрамином ДМИ. используемым в качестве сравнительного соединения.Всоответствии с результатами данного испытания. соединения примеров з и 7 не повышают подвижность в дозе томг/хг. тогда как соединения примеров 4, б и 13 в определенной степени повышают подвижность, Зфетекту повышения подвижности. вызванному 1 мг/кг тетоабеназина. заметно противостоит соединение прьтмера 7 в дозе 2.5 мг/кг и полностью противодействует соединение примера 4 о дозе 1 мг/хг. В ходе датчик испытают ДМИ проявляет скорее ингибирующий эффект, чем антагонистическое действие в отношении депрессии подвижности. вызванной тетрабеназиноги. Определение влияния. оказываемого на метаболизм у крыс.В коде проведения данного испытания соединения общей формулы т ускоряют об мен веществ в значительно меньшей степени в течение более короткого периода времени, чем амфетамин либо 1-депренил.Определение влияния на потребление пищи у крыс.Введение перорально или подкожно сытым животным при хорошем их кормлении соединения по примеру 7 в дозе 15 мг/хг не изменяет количества потребляемой ими пищи амфстамитт проявляет атторектический эффект уже вдозе 1 мг/хт). При аналогичной дозе оно не оказывает влияния на количество потребляемой пищи крысами, которым не давали есть в течение 96 ч. у которых ЧуВСТВО ГОЛОДЭ ПОЛНОСТЬЮ ПОЛЭВЛЯЕТСЯ ЗН