Способ получения β-(морфолин-1-ил) пропиоамидоксима

(51) 07 295/03 (2006.01) 07 227/14 (2006.01) 07 43/00 (2006.01) КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН-(морфолин-1 ил)пропиоамидоксима, используемого как исходное вещество при получении соединения с высокой противотуберкулезной активностью на чувствительных и многолекарственноустойчивых штаммах М. , предлагается проводить в одном реакторе. Преимуществами данного способа является достижение более высокого выхода целевого продукта, исключение ядовитого растворителя метанола, понижение экономических затрат на исходные реагенты - гидрохлорид гидроксиламина и этилат натрия.(72) Каюкова Людмила Александровна Пралиев Калдыбай Джайловович Дюсембаева Гульнур Токтаргазиновна(73) Акционерное общество Институт химических наук им. А.Б. Бектурова(56) Каюкова Л.А., Жумадильдаева И.С., Клепикова С.Г. Поиск условий синтеза гидрохлоридов Оароил-(-аминопропиоамидоксимов // Известия МОП РК,РК. Сер. хим., 2000, 4, с.41-47(57) Изобретение относится к органической химии,конкретно к азотистым производным карбонильных соединений, служащих исходными для создания Изобретение относится к органической химии,конкретно к азотистым производным карбонильных соединений, служащих исходными для создания соединения обладающего противотуберкулезной активностью. Ранее в результате скрининга напротивотуберкулезную активность ряда производных был обнаружен гидрохлорид О-пара-толуоил(морфолин-1 ил)пропиоамидоксима (РК-44), малотоксичный(501371 мг/кг), более активный виэксперименте на чувствительном и, в большей степени, на мультирезистентном штамме М.,чем базовые туберкулостатики рифампицин и изониазид.(Патент РК. 12701, приор. 26.07.2001. МПК 8 А 61 К 31/5375, 07 295/067, А 61 Р 31/06. Гидрохлорид О-пара-толуоил-морфолинопропиоамидоксима в качестве соединения с противотуберкулезной активностью / Каюкова Л.А., Пралиев К.Д., Жумадильдаева И.С.,Агзамова Р.А., Бисмильдина В.Л., Пичхадзе Г.М.,Есетова К.У. Опубл.бюл.7. 2006 Агзамова Р.А.,Бисмильда В.Л., Каюкова Л.А., Гаппарова Г.И. Испытания в экспериментеипротивотуберкулезной активности гетероциклических производных аминопропионовых кислот // Астаналы медицина. 2003. - 6. - с.124-127). Известен способ получения Недостатками описанного метода являются 1) многостадийность 2) использование двойного избытка гидрохлорида гидроксиламина 3) использование двойного избытка этилата натрия 4) недостаточно высокий выход целевого продукта. Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к завляемому является способ получения-(морфолин-1 ил)пропиоамидоксима, описанный нами ранее в статье Каюкова Л.А., Жумадильдаева И.С.,Клепикова С.Г. Поиск условий синтеза гидрохлоридов О-ароиламинопропиоамидоксимов // Известия МОН РК,РК. Сер. хим. - 2000, 4. - с.41-47. 2-(морфолин-1-ил)пропиоамидоксима состоит из двух стадий-(морфолин-1 ил)пропионитрила) включающий смешивание морфолина и акрилонитрила в этаноле-ректификате,перемешивание при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель этанол отгоняли на роторном испарителе, а остаток перегоняли в вакууме масляного насоса при температуре 124 С / 6 мм рт. ст. с получением 84 морфолинопропионитрила.-(морфолин-1 ил)пропиоамидоксима, состоящий в добавлении двукратного количества этилата натрия в растворе абсолютированного этанола к смеси -(морфолин-1 ил)пропионитрила) и двукратного количества гидрохлорида гидроксиламина в абсолютированном метаноле с последующим нагреванием реакционной смеси в течение 16 ч и образованием 50(морфолин-1-ил)пропиоамидоксима. Недостатками вышеприведенного способа являются 1) невысокий выход целевого продукта (морфолин-1-ил)пропиоамидоксима 2) использование метанола - растворителя, который квалифицируется как яд 3) использование двойного избытка гидрохлорида гидроксиламина 4) использование двойного избытка этилата натрия. Задача изобретения заключается в разработке способа получения-(морфолин-1 ил)пропиоамидоксима по однореакторному методу. Технический результат состоит в упрощении способа получения-(морфолин-1 ил)пропиоамидоксима, исключении метанола в качестве растворителя и повышении выхода целевого продукта, использовании эквивалентных соотношений -(морфолин-1 -ил)пропионитрила,гидрохлорида гидроксиламина и этилата натрия. Технический результат достигается однореакторным способом,включающим смешивание мормолина и акрилонитрила в этаноле при комнатной температуре с последующем добавлении гидрохлорида гидроксиламина и этилата натрия. Существенным отличием предлагаемого способа от прототипа являются 2) исключение метанола из эксперимента с использованием этанола в качестве растворителя 3) применение эквивалентного соотношения морфолинопропионитрил гидрохлорид гидроксиламина 4) применение эквивалентного соотношения морфолинопропионитрилэтилат натрия. При этом-(морфолин-1 ил)пропиоамидоксима повышается до 66 . Эти существенные отличия позволяют по сравнению с прототипом повысить безопасность,экономичность и выход продукта. Пример Синтез-(морфолин-1 ил)пропиоамидоксима. В 250 мл трехгорлую колбу,снабженную холодильником, мешалкой, капельной воронкой, поместили 15,00 г (0,172 моль) свежеперегнанного морфолина в 50 мл абсолютированного этанола. При охлаждении реакционной колбы баней с холодной водой (15 С) и перемешивании по каплям добавили 9,12 г (11,3 мл) (0,172 моль) свежеперегнанного акрилонитрила в 20 мл абсолютированного этанола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и оставляли на ночь. Контроль реакционной смеси с помощью ТСХ показал окончание реакции, поскольку исчезло пятно исходного морфолина при /0,40 и наличие единственного пятна Р-морфолинопропионитрила при 0,80. К реакционной смеси (0,172 моль) морфолинопропионитрила в абсолютном этиловом спирте добавили 11,95 г (0,172 моль) гидрохлорида гидроксиламина все перемешивали до однородного состояния. Затем при перемешивании и температуре 10 С по каплям добавили раствор этилата натрия, полученный из 3,95 г (0,172 моль) металлического натрия и 50 мл абсолютированного этанола. Реакционную смесь перемешивали с контролем ТСХ при комнатной температуре 20 ч. После перемешивания в течение двух суток отфильтровывали выпавший осадок,представляющий собой смесь -(морфолин-1 ил)пропиоамидоксима и . Собирали осадки-(морфолин-1 ил)пропиоамидоксима, образующиеся в спиртовом фильтрате при стоянии в холодильнике и при последующем его упаривании. Также собирали осадки амидоксима,выделяющиеся при экстрагировании смеси-(морфолин-1 ил)пропиоамидоксима ив аппарате Сокслета высушенным ацетоном. Общее количество технического -(морфолин-1-ил)пропиоамидоксима перекристаллизовали из изопропанола. Получили 9,65 г (66 ) -(морфолин-1-ил)пропиоамидоксима с т. пл. 136 С.0,29 (этанолбензол, 31). Найдено, С 48,27 Н 8,5724,45. 71532. Вычислено С 48,50 Н 8,7024,20. В ИК-спектре Р-морфолинопропиоамидоксима имеются характеристичные полосы валентных колебаний связей 2, , -, - в областях 3170, 3350, 3440 1664 1270 1120 см-1. В спектре ПМР имеются следующие сигналы групп протонов при , м.д. 8,71 (1 Н, ОН) 5,37 (2 Н,2) 2,41 т (2 Н,-СН 2) 2,32 м (4 Н, (2)2 2,09 т(2 Н, -СН 2) 1,47 м и 1,36 м 6 Н, (2)5. Таким образом, для синтеза гидрохлорида пара-толуоил(морфолин-1-ил)пропиоамидоксима(РК-44), имеющего практический интерес в качестве противотуберкулезного средства на чувствительных и многолекарственноустойчивых штаммах М.нами предлагается однореакторный способ получения исходного морфолинопропиоамидоксима,позволяющий сократить материальные затраты на реагенты(отказ от использования метанола, как ядовитого растворителя), повысить выход продукта с 50 до 66. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Способ получения-(морфолин-1 ил)пропиоамидоксима, включающий смешивание морфолина и акрилонитрила в абсолютированном этаноле при комнатной температуре в течение 5 ч с получением промежуточного продукта -(морфолин-1-ил)пропионитрила и последующими процессами добавления гидрохлорида гидроксиламина и этилата натрия, фильтрования, экстрагирования, сушки и перекристаллизации целевого продукта,отличающийся тем, что добавление гидрохлорида гидроксиламина и этилата натрия, проводят в начальную реакционную смесь в растворе абсолютированного этанола без выделения промежуточного продукта при эквивалентных соотношениях