Производные пиримидин- и триазинкарбоновых кислот для применения в качестве лекарственных средств

(51)7 61 31/505, 61 31/506,61 31/53 ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАНакушерской патологии обзор Акушерство и гинекология. М. Медицина, 1995, 2 с. 9-11(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИН- И ТРИАЗИНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ(57) Описывется лекарственное средство, обладающее свойствами ингибитора рецепторов эндотелина,включающее активное вещество на основе производного карбоновой кислоты общей формулыНастоящее изобретение относится к лекарственным средствам на основе производных карбоновой кислоты, обладающим свойствами ингибитораЭндотелин представляет собой построенный из 21 аминокислоты пептид,который образуется в эндотелии кровеносных сосудов и секретируется им. Эндотелин существует в трех изоформах ЕТ-1, ЕТ-2 и ЕТ-З. Далее термин эндотелин или ЕТ будет означать одну или все изоформы эндотелина. Эндотелин представляет собой мощный ваэоконстриктор, оказывающий сильный эффект на тонус сосудов. Известно, что связанное с ним сужение сосудов обусловлено взаимодействием эндотелина с его рецепторомПовышенное или отклоняющееся от нормы выделение эндотелина вызывает длительное сужение периферических и почечных сосудов, а также кровеносных сосудов центральной нервной системы, что приводит к болезненным состояниям. Как сообщается в литературе, повышенный уровень эндотелина обнаруживается в плазме крови у пациентов с гипертонией, острым инфарктом миокарда, легочной гипертонией, синдромом Рейно, ЭТЭРОСКЛЭРОЗОМ, а таюке В дыхательных ПУТЯХВ соответствии с этим вещества, которые избирательно ингибируют связывание эндотелина с рецептором, должны противодействовать названным выше различным физиологическим эффектам эндотелина иПОЭТОМУ представляют СОбОЙ ЦЕННЫЕ фармакологические препараты.Известно лекарственное средство, обладающее свойствами ингибитора рецепторов эндотелина, включающее производные (1,4-хинолинокси)ме тилбифенилкарбоновой кислоты в качестве активного вещества (см. заявку ЕР Не 0 498 723 А 1,кп. СО 7 В 215/12, А 61 К 31/395, 12.08.1992 г.).Задачей изобретения является разработка нового лекарственного средства, обладающего свойствами ингибитора рецепторов эндотелина,включающего активное вещество на основе производных карбоновой кис ЛОТЫ.Поставленная задача решается предлагаемым лекарственным средством,обладающим свойствами ингибитора рецепторов эндотелина, которое в качестве активного вещества включает производное карбоновой кислотыК 2 6 34 г к 2 Н-У 4 Ы т Х 1 К 113 в которой К означает формильную группу, карбоксильную группу или легкогидролизующийся до карбоксильной группы остатокН 2 иН 3 означают алкоксил с числом атомов гле ода от одного о дозначает атом азота или группу СНозначает фенил, незамещнный или замещнный одним или несколькими остатками из группы, включающей атом галогена,нитрогруппу, алкил с числом атомов углерода от одного до четырх, алкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех, или пяти- или шестичленный гетероароматический радикал, содержащий от одного до трх атомов азота и/ или атом серы или кислорода, который может быть замещн 1 - 4 атомами галогена и/или 1-2 остатками, выбранными из группы, включающей алкил с числом атомов углерода от одного до четырх,галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четырх,алкоксил с числом атомов углерода от одного до четырх,галогеналкоксил с числом атомов углерода от одного до четырх,алкилтио-группу с числом атомов углерода от одного до четырех,фенил, феноксигруппу или фенилкарбонил, причем фенипьные остатки в свою очередь могут быть замещены от одного до пяти атомами галогена и/или от одного до трех остатками, выбранными из группы, включающей алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, галогеналкил с числом атомов углерода от одного до четырех, апкоксил с числом атомов углерода от одного до четырех,галогеналкоксил с числом атомов углерода от одного до четырехи/или алкилтиольную группу с числом атомов углерода от одногоОЗНЭЧЗЭТ атом ВОДОРОДЭ ИЛИ алкил С ЧИСЛОМ атомов углерода ОТозначает алкил с числом атомов углерода от одного до восьми,незамещнный или замещнный фенипом, замещнным один или несколько раз атомом галогена или галогеналкилом с числом атомов углерода от одного до четырех, или фенил незамещнный или замещнный одним или несколькими остатками из группы,включающей атом галогена, нитрогруппу, гидроксил, алкил сЧИСЛОМ атомов углерода ОТ ОДНОГО ДО четырех, галогеналкил С11055 ЧИСЛОМ ЭТОМОВ углерода ОТ ОДНОГО ДО четырех, ЗЛКОКСИП С ЧИСЛОМЗТОМОВ углерода ОТ ОДНОГО ДО четырех И алкоксикарбонил С ЧИСЛОМатомов углерода от одного до четырех У означает атом серы или кислорода 2 означает атом кислорода.Получение соответствующих изобретению соединений исходит из эпоксидов /, которые получают общеизвестными способами, например, как это описано в фМагсп, Аоуапсесд Ог 9 апйс Спетйзтгу, 2 изд., 1983, с. 862 и с.750, из альдегидов или кетонов П или же из олефиновПроизводные карбоновых кислот общей формулы / могут быть получены по реакции эпоксидов общей формулы / (в которой, например, Н означает СООК) со спиртами или тиолами общей формулы / в которых К и 2У У к 5 к у 1 Для этого соединения общей формулы / нагревают с соединениями формулы / которые берут в избытке, например, от 1,2 до 7, предпочтительно от 2 до 5 мольных эквивалентов, при температуре 5 О-20 ОС, предпочтительно при 80-15 ОС.