Гетероциклические амиды бифенил-2-карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция на их основе, способ снижения секреции апо В у млекопитающих и способ лечения

Номер патента: 8110

Опубликовано: 15.08.2002

Авторы: КВОЛЛИЧ Джорж Дж., ДОРФФ Питер Х., ЧАНГ Джорж

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

Предложены гетероциклические амиды бифе­нил-2-карбоновой кислоты формулы I

которые могут использоваться для профилактики и лечения атеросклероза и его клинических последствий для снижения уровня липидов в сыворотке крови, а также для профилактики и лечения родственных заболеваний. Описаны методы получения указанных соединений, результаты испытаний их активности и фармацевтические формы для различных способов их приема.

Текст

Смотреть все

(51)7 07 217/04, 07 217/06, 07 217/08, 07 401/06, 07 405/06,07 417/06, 61 31/472, 61 31/4725, 61 31/506 ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН(54) ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АМИДЫ БИФЕНИЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, СПОСОБ СНИЖЕНИЯ СЕКРЕЦИИ апо В У МЛЕКОПИТАЮЩИХ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ(57) Предложены гетероциклические амиды бифенил-2-карбоновой кислоты формулы 3 которые могут использоваться для профилактики и лечения атеросклероза и его клинических последствий для снижения уровня липидов в сыворотке крови, а также для профилактики и лечения родственных заболеваний. Описаны методы получения указанных соединений, результаты испытаний их активности и фармацевтические формы для различных способов их приема. 8110 Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами микросомального белка транспорта триглицерида и/или секреции аполипопротеина В (апо В) и которые, соответственно, могут использоваться для профилактики и лечения атеросклероза и его клинических последствий для снижения уровня липидов в сыворотке крови, а также для профилактики и лечения родственных заболеваний. Кроме того, настоящее изобретение относится к композициям, содержащим соединения,применяемым для лечения атеросклероза, ожирения и родственных заболеваний и/или состояний, а также к способам их применения. Микросомальный белок транспорта триглицеридов (МТБ) катализирует перенос триглицерида,эфира холестерина и фосфолипидов. Его рассматривают как возможный агент, принимающий участие в процессе объединения апо В-содержащих липопротеинов - биомолекул, ответственных за образование атеросклеротических бляшек (м. публикацию по заявке на Европейский патент 0 643 057 1, кл. С 07 401/04, 1995, публикацию по заявке на Европейский патент 0584446 А 2, кл. С 12 15/12, 1994 и работу Веттеро с соавт.., ,1992, 258, 999-1001). Соединения, ингибирующие МТБ и/или иным способом ингибирующие секрецию апо В, используются при лечении атеросклероза. Такие соединения также применимы при лечении других заболеваний и состояний, при которых посредством ингибирования МТБ и/или секреции апо В в сыворотке крови может быть снижен уровень холестерина и триглицерида. Такие состояния включают гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, панкреатит и ожирение, а также гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию и гиперлипидемию, связанные с панкреатитом, ожирением и диабетом. Изобретение относится к соединениям формулы 1 3 где Х представляет собой СН 2, СО, С или О 2, выбран из прямой связи (т.е. ковалентной связи),алифатических гидрокарбиленовых радикалов,содержащих до 20 атомов углерода, при этом такой радикал может быть моно-замещен гидрокси, (С 1 С 10) алкокси, (1-10) ацилом, (С 1-С 10) ацилокси или (С 6-С 10) арилом,Н и О,при условии, что, если Х представляет собой СН 2, тообозначает прямую ковалентную связь,2 выбран из следующих групп(1) Н, галоген, циано,(2) гидрокси, (С 1-С 10) алкокси, (С 1-С 10) алкилтио, (С 1-С 10) ацила, тиофенилкарбонила, (1-10) алкоксикарбонила,(3) (С 1-С 10) алкиламино, ди (1-10) алкиламино, (С 6-С 10) арил (С 1-С 10) алкиламино, при условии, чтоне может быть О или Н,(4) незамещенного винила, (6-10) арила, (С 38) циклоалкила и его конденсированных бензпроизводных, (7-10) полициклоалкила, (4-8) циклоалкенила, (7-10) полициклоалкенила,(5) (6-С 10) арилокси, (С 6-С 10) арилтио, (610) арил (С 1-С 10) алкокси, (6-10) арил (110) алкилтио, (С 3-8) циклоалкилокси, (4-8) циклоалкенилокси,(6) гетероциклила, выбранного из группы, содержащей моноциклические радикалы и конденсированные полициклические радикалы, где указанные радикалы содержат всего от 5 до 14 кольцевых атомов, где указанные радикалы содержат всего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных независимо из кислорода, азота и серы и где отдельные кольца указанных радикалов могут быть независимо насыщенными,частично насыщенными или ароматическими,при условии, что, если Х обозначает СН 2,обозначает Н или выбран из групп (4) и (6),где, когдасодержит одно или более колец, указанные кольца могут каждое независимо содержать от 0 до 4 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, нитро, оксо , тиоксо, аминосульфонила, фенила, фенокси, фенилтио,галогенфенилтио, бензила, бензилокси, (С 1-С 10) алкила, (С 1-С 10) алкокси, (С 1-С 10) алкоксикарбонила, (С 1-С 10) алкилтио, (С 1-С 10) алкиламино,(С 1-10) алкиламинокарбонила, ди (С 1-С 10) алкиламино, ди (С 1-С 10) алкиламинокарбонила, ди (С 1 С 10) алкиламино (1-С 10) алкокси, (С 1-С 3) перфторалкила, (1-3) перфторалкокси, (С 1-С 10) ацила, (С 1-С 10) ацилокси, (С 1-С 10) ацилокси С 1-С 10) алкила и пирролидинила,и его фармацевтически приемлемым солям. Ссылка накачестве гетероциклила подразумевает любое единичное кольцо или конденсированную кольцевую систему, содержащую, по крайней мере, один гетероатом в кольце, независимо выбранный из О, , . Таким образом, полициклическая конденсированная кольцевая система, содержащая одно или более из карбоциклических конденсированных насыщенных, частично ненасыщенных или ароматических колец (обычно бензольных колец), входит в определение гетероциклил, поскольку система также содержит, по крайней мере, одно конденсированное кольцо, которое содержит, по крайней мере, один из вышеуказанных гетероато 8110 мов. В качестве заместителя такие гетероциклилы могут быть присоединены к остатку молекулы либо карбоциклического (например, бензольного) кольца,либо гетероциклического кольца. Ссылка на , который содержит одно или более колец, означает любой (единичный или конденсированный) циклический радикал или радикалы, содержащиеся в . Кольца могут быть карбоциклическими или гетероциклическими, насыщенными или частично насыщенными и ароматическими или не ароматическими. Ссылка на конденсированную полициклическую кольцевую систему или радикал подразумевает, что все кольца в системе конденсированы. Ссылка на галоген в описании относится к фтору, хлору, брому и йоду, если особо не оговорено иное. сылка на заместитель арил (например, (610) арил) подразумевает, что кольцо или заместитель является карбоциклическим. Ароматические радикалы, которые содержат 1 или более гетероатомов, включены как подгруппа термина гетероциклил, как указано выше. Ссылка на заместитель ацил относится к алифатическому или циклическому углеводородному радикалу, присоединенному к карбонильной группе,через которую присоединен заместитель. Ссылка на алкил и алкокси включает как линейные, так и разветвленные радикалы, при этом следует иметь в виду, что отсылка к индивидуальным радикалам, таким как, например пропил или пропокси,охватывает только линейный(нормальный) радикал, тогда как изомеры с разветвленной цепью, такие как изопропил или изопропокси, указываются особо. Центральная бензгетероциклическая система формулы 1, т. е. конденсированная бициклическая кольцевая система, присоединенная через единственный азот кольца к -ХУ, для удобства обозначается здесь как 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, при этом такое определение будет использоваться особенно часто в случае обозначения соединений настоящего изобретения как 2-замещенных амидов 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ила. Следует отметить, что несколько реже, в случае обозначения заместителя в соединении, указанная центральная кольцевая система может называться как 6 замещенная часть 3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2 ила. Определенная выше подгруппа соединений формулы 1 включает те из них, в которых Х обозначает СН 2, СО или 2, выбран из прямой связи (ковалентной), ,(С 1-С 10) алкилена и (С 2-С 10) алкенилена, каждый из которых может быть замещен фенилом,при условии, что, если Х обозначает СН 2,обозначает прямую связь (ковалентную), выбран из следующих групп(1) Н,(2) (С 1-С 10) алкокси, (С 1-С 10) алкилтио,(3) (С 1-С 10) алкиламино, ди (С 1-10) алкиламино, (6-10) арил (С 1-С 10) алкиламино, при условии, чтоне является Н,(4) незамещенного винила, (6-10) арила, (С 38) циклоалкила, (4-8) циклоалкенила,(5) (С 6-С 10) арилокси,(6) гетероциклила, выбранного из группы, содержащей пяти- и шестичленные гетероциклические радикалы, которые могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, и их конденсированных бензпроизводных, где указанные радикалы могут содержать всего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы,при условии, что, если Х обозначает СН 2,выбран из групп (4) и (6) ,где, когдасодержит одно или более колец, указанные кольца могут каждое независимо иметь от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, нитро, (1-6) алкила, (1-6) алкокси, ди (1-6) алкиламинокарбонила, (С 1-С 3) перфторалкокси, (С 1-С 10) ацила и (1-10) ацилокси,и их фармацевтически приемлемых солей. Более конкретная подгруппа включает те соединения из вышеуказанной подгруппы, где Х обозначает метилен,- ковалентную связь, авыбран из 6-10) арила, (С 3-8) циклоалкила и (4-8) циклоалкенила, каждый из которых может нести от 0 до 3 независимых заместителей, указанных дляв вышеуказанной подгруппе, незамещенного винила,и их фармацевтически приемлемые соли. Конкретные значения для каждого заместителя этой подгруппы представлены ниже. Другая более конкретная подгруппа включает те соединения из вышеуказанной подгруппы, где Х обозначает метилен или СО,- прямую связь, агетероциклил, выбранный из тиофенила, пирролидинила, пирролила, фуранила, тиазолила, изоксазолила, имидазолила, 1,2,4-триазолила, пиридила,пиримидинила и их конденсированных бициклических (орто) бензпроизводных, включая бензимидазолил, бензтиазолил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензтиазолил, хинолинил,изохинолинил и хиназолинил, каждый из которых может иметь от 0 до 3 независимых заместителей,приведенных дляв вышеуказанной подгруппе, и их фармацевтически приемлемые соли. Конкретные значениякак гетероциклила, который может нести 0-3 независимых заместителя,указанных дляв вышеприведенной подгруппе,включают 2- и 3-тиофенил, 2- и 3-бензотиофенил, 1-, 2- и 4-имидазолил, 2-бензимидазолил, 2-, 4 и 5-тиазолил, 2-бензотиазолил, 3-, 4- и 5 изоксазолил, 2-хиноксалинил, 1-, 2- и 3-пирро 3 8110 лидинил, 2-, 3- и 4-пиридил, 2- и 4-пиримидинил, 2-,3- и 4-хинолинил, 1-, 3- и 4-изохинолин, 1-, 2- и 3 индолил, 1-, 2- и 3-изоиндолил, 2- и 3-тетрагидрофуранил, 1-, 2- и 3-пирролил, 2- и 3-фуранил, 2- и 3 бензофуранил, 1-, 3- и 4-пиразолил, и 1, 2, 4 триазол-3-ил. Предпочтительная группа соединений включает соединения, где Х обозначает СН 2 или СО, обозначает прямую связь (ковалентную), обозначает Н, незамещенный винил, фенил,имидазолил,тиазолил,тиофенил,1,2,4 триазолил, пиридинил и пиримидинил, каждый из которых может иметь от 0 до 3 независимых заместителей, приведенных выше для вышеуказанной подгруппы,и их фармацевтически приемлемые соли. Конкретные значения(в качестве гетероциклила) для этой предпочтительной группы включают соответствующие конкретные значения, указанные выше. В рамках указанной выше предпочтительной группы подгруппа включает те соединения, где Х обозначает СО. Вторая подгруппа в рамках указанной выше предпочтительной группы включает соединения, где Х обозначает СН 2. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, пригодной для лечения состояний, включающих атеросклероз, панкреатит,ожирение, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, гиперлипидемию и диабет, содержащей соединение формулы 1, как указано выше, и фармацевтически приемлемый носитель. Соединения по настоящему изобретению ингибируют или снижают секрецию апо В, по-видимому,за счет ингибирования МТБ, хотя вполне возможно,что в этот процесс вовлекаются также другие механизмы. Соединения полезны при любых заболеваниях или состояниях, при которых повышены уровни апо В, сывороточного холестерина и/или триглицерида. В соответствии с этим изобретение относится также к способу лечения состояния, такого как атеросклероз, панкреатит, ожирение, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия и диабет, который заключается во введении млекопитающему, особенно человеку, при необходимости такого лечения, соединения указанной выше формулы 1 в количестве, достаточном для снижения секреции аполипопротеина В. Подгруппа вышеупомянутых состояний включает атеросклероз,ожирение, панкреатит и диабет. Более конкретная подгруппа включает атеросклероз. Термин лечение в контексте настоящего описания относится как к превентивному лечению, так и к лечению, направленному на ослабление уже имеющегося заболевания. Далее настоящее изобретение относится к способу снижения секреции апо В у млекопитающих, особенно у человека, который включает введение ука 4 занному млекопитающему снижающего апо В (секрецию) количества соединения формулы 1, указанные выше. Некоторые промежуточные соединения также предложены в качестве признака изобретения(1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-6-ил)-амид 4 трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,3-(2-гидрокси-этил)-4-гидроксиметилфениламид 4-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,2-(2-гидроксиметил-5-нитро-фенил)-этанол,трет-бутиловый эфир 6-нитро-3,4-дигидро-1 Низохинолин-2-карбоновой кислоты,2-(5-амино-2-гидроксиметил-фенил)-этанол. Среднему специалисту в данной области ясно,что некоторые соединения формулы 1 имеют асимметрично замещенный атом углерода и в соответствии с этим могут существовать и быть выделенными в оптически активной и рацемической формах. Некоторые соединения могут обладать полиморфизмом. Необходимо учесть, что настоящее изобретение охватывает любые - рацемическую, оптически активную, полиморфную или стереоизомерную формы или их смеси, которые обладают свойствами, используемыми при лечении атеросклероза, ожирения и других указанных в настоящем описании состояний, при этом хорошо известны способы получения оптически активных форм (например, путем разделения рацемической формы путем перекристаллизации, синтезом из оптически активного исходного продукта, хиральным синтезом или хроматографическим разделением с использованием хиральной стационарной фазы), а также способы определения эффективности лечения указанных состояний с применением стандартных тестов, которые будут описаны ниже. Любой химик понимает, что некоторые комбинации заместителей или радикалов, перечисленных в изобретении, дают соединения, которые будут менее стабильны в физиологических условиях (например,соединения, содержащие аминальные или ацетальные связи). Соответственно, такие соединения являются менее предпочтительными. Алифатический гидрокарбиленовый радикал в контексте настоящего описания означает двухвалентный органический радикал с открытой цепью,который содержит только углерод и водород. Указанный радикал служит связующей группой, обозначенной как . Радикал может быть линейным или разветвленным и/или насыщенным или ненасыщенным, содержащим до трех ненасыщенных связей,двойных или тройных, либо смесь двойных и тройных связей. Обе валентности могут присутствовать на разных атомах углерода, либо на одном и том же атоме углерода, и поэтому термин алкилиден относится к этому определению. Обычно радикал классифицируется как (С 1-С 20) алкиленовый радикал, (С 2-С 20) алкениленовый радикал или (С 2-С 20) алкиниленовый радикал. Обычно радикал будет содержать 1-10 атомов углерода, хотя вполне возмож 8110 ны и более длинные цепи, которые также входят в рамки настоящего изобретения, как показано в примерах. Алкиленовые радикалы включают насыщенные углеводородные группы, имеющие 1-20, предпочтительно 1-10, атомов углерода, получаемые при удалении двух атомов водорода из соответствующего насыщенного ациклического углеводорода. Примеры соединений, содержащих 1-10 атомов углерода,включают линейноцепочечные радикалы формулы(СН 2), гдепринимает значения от 1 до 10, такие как метилен, диметилен, триметилен, тетраметилен,пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, октаметилен, нонаметилен и т.д. Включаются также алкилиденовые радикалы, такие как этилиден, пропилиден, бутилиден и втор-бутилиден. Также включены изомеры с разветвленной цепью, такие как 1,1 диметилдиметилен, 1,1-диметилтетраметилен, 2,2 диметилтриметилен и 3,3-диметилпентаметилен. Алкениленовые радикалы включают прямые или разветвленные радикалы, имеющие 2-20 атомов углерода, предпочтительно 2-10 атомов углерода, которые получают при удалении двух атомов водорода из соответствующей ациклической углеводородной группы, содержащей, по крайней мере, одну двойную связь. Примеры алкениленовых радикалов,имеющих одну двойную связь, включают этенилен(винилен), пропенилен, 1-бутенилен, 2-бутенилен и изобутенилен. Алкениленовые радикалы, содержащие две двойные связи (называемые иногда как алкадиениленовые радикалы), включают 3-метил-2,6 гептадиенилен 2-метил-2,4-гептадиенилен,2,8 нонадиенилен, 3-метил-2,6-октадиенилен и 2,6 декадиенилен. Примером алкиленового радикала,содержащего три двойные связи (алкатриениленовый радикал), является 9,11,13-гептадекатриенилен. Алкиниленовые радикалы включают прямые или разветвленные радикалы, имеющие 2-20 атомов углерода, предпочтительно 2-10 атомов углерода, которые получают при удалении двух атомов водорода из соответствующей ациклической углеводородной группы, содержащей, по крайней мере, одну тройную связь. Примеры таких соединений включают этинилен, пропинилен, 1-бутинилен, 1-пентинилен,1-гексинилен, 2-бутинилен, 2-пентинилен, 3,3 диметил-1-бутинилен и т. д. Далее приведены примеры других радикалов и заместителей, указанных выше, которые не являются ограничивающими. При этом следует иметь в виду, что, если упоминается циклический или полициклический радикал, который может быть связан с различными атомами кольца, и при этом не уточняется, с каким, значит, подразумеваются все возможные точки присоединения, независимо от того, какой это атом - углерода или трехвалентный азот. Например, ссылка на (незамещенный) нафтил означает нафт-1-ил и нафт-2-ил, ссылка на пиридил означает 2-, 3- или 4-пиридил, ссылка на индолил озна чает прикрепление или связывание в любом из положений в 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-положении. Примеры (С 1-С 10) алкокси групп включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентокси, гексокси, гептокси и т. д. Примеры (С 1-С 10) алкилтио групп включают соответствующие серосодержащие соединения перечисленных выше (1-10) алкокси, которые включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио,бутилтио, изобутилтио, пентилтио, гексилтио, гептилтио группы и т. д. Примеры (С 1-С 10) ацила включают такие значения (1-10) алканоила, как формил, ацетил, пропионил, бутирил и изобутирил. Включаются также другие обычные циклсодержащие радикалы, такие как бензоил. Примеры (С 1-С 10) ацилокси включают такие значения (1-10) алканоилокси, как формилокси,ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси и изобутирилокси. Включены также другие обычные циклсодержащие радикалы, такие как бензоилокси. Примеры (С 1-С 10) алкоксикарбонила включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил и изобутоксикарбонил. Примеры (С 1-С 10) алкиламино включают метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино,бутиламино и изобутиламино. Примеры ди-(С 1-С 10) алкиламино групп включают диметиламино, диэтиламино, дипропиламино,дибутиламино и диизобутиламино группы. Примерами (6-10) арил (1-10) алкиламино являются бензиламино, (1-фенилэтил) амино и (2 фенилэтил) амино. Примеры (6-10) арила включают фенил и нафтил. Примеры (С 3-8) циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Примеры конденсированных с бензолом производных (С 3-С 8) циклоалкила включают 1,2,3,4 тетрагидронафталенил, инданил и флуоренил. Примеры полициклоалкила включают адамантил и 2-бицикло 2.2.1 гептил. Примеры (4-8) циклоалкенила включают циклобутенил, циклопентиенил, циклогексенил и циклогептенил. Примеры полициклоалкенила включают бицикло 3.1.1 гепт-2-енил. Примеры (6-10) арилокси групп включают фенокси и нафтилокси группы. Примеры (6-10) арилтио групп включают фенилтио и нафтилтио группы. Примеры (6-10) арил (С 1-С 10) алкокси групп включают бензилокси и фенилэтокси группы. 5 8110 Примеры (С 6-С 10) арил (С 1-С 10) алкилтио групп включают бензилтио и фенилэтилтио группы. Примеры (С 3-8)циклоалкокси групп включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси группы. Примеры (4-8) циклоалкенилокси групп включают циклобутенилокси, циклопентенилокси,циклогексенилокси и циклогептенилокси группы. Примеры гетероциклических заместителей, представляющих собой пятичленные моноциклические радикалы, включают фуранил, тиофенил, пирролил,пирролидинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил,пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил и 1,2,4-триазолил и т. д. Примеры гетероциклических заместителей, представляющих собой шестичленные моноциклические радикалы, включают 2 Н- и 4 Н-пиранил, пиридил,пиперидинил, пиперазинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, морфолинил, тиоморфолинил,1,3,5-триазинил и т. п. Примеры гетероциклических заместителей, представляющих собой конденсированные бензпроизводные пятичленных гетероциклических радикалов,включают индолил, изоиндолил, индолинил, бензофуранил, бензотиофенил, бензимидазолил, бензтиазолил и карбазолил. Примеры гетероциклических заместителей, представляющих собой конденсированные бензпроизводные шестичленных гетероциклических радикалов, включают хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, фталазинил, фенотиазинил, акридинил и феноксазинил. Примеры гетероциклических групп, представляющих собой конденсированные полициклические радикалы, отличающиеся от приведенных выше конденсированных бензольных систем, включают пуринил и птеридинил. Примеры (С 1-С 10) алкила включают метил,этил, пропил, изопропил, изобутил, бутил, третбутил, пентил, гексил и т. п. Примеры (С 1-С 3) перфторалкила включают трифторметил, пентафторэтил и гептафторпропил. Примеры (С 1-С 3) перфторалкокси групп включают трифторметокси и пентафторэтокси группы. Соединения по настоящему изобретению могут быть легко подразделены на группы, основываясь на связующей группе, образованной азотом 1,2,3,4 тетрагидроизохинолинового кольца (показанном на формуле 1), взятого вместе с группой в - Х , которая связываетрадикал с указанным азотом кольца. Такие категории включают Сульфонамиды. Как видно из приведенных примеров связывающих групп, в случае амидов и тиоамидов (ХСО или, соответственно)представляет собой предпочтительно прямую связь или гидрокарбилен. В этих соединениях, гдепредставляет собой прямую связь, присоединение происходит, предпочтительно,через карбонильную или тиокарбонильную группу к алифатическому (т. е. открытая цепь) атому углерода в . Указанный алифатический атом углерода может представлять собой часть цепи, которая содержит один или более гетероатомов. Присоединение может также, предпочтительно,осуществляться через карбонильную или тиокарбонильную группу к циклическому атому углерода. Под циклическим атомом азота понимают насыщенный или ненасыщенный атом углерода, содержащийся в (насыщенном, частично ненасыщенном или ароматическом) карбоциклическом или гетероциклическом кольце. Для соединений, гдепредставляет собой гидрокарбилен, связывание осуществляется через карбонильную или тиокарбонильную группу к алифатическому атому углерода в . Для мочевин и тиомочевин, где ХСО или С,соответственно, а Н, связывание осуществляют предпочтительно через (самую удаленную, как показано на рисунке) аминогруппу к циклическому атому углероду в . Для некоторых мочевин и тиомочевин(самый удаленный на рисунке) представляет собой часть . В этом случае связывание осуществляется предпочтительно через самую удаленную аминогруппу к алифатическому атому углерода в оставшейся части . Для сульфонамидов по изобретению ХО 2, аобозначает, предпочтительно, гидрокарбилен или прямую связь. Для сульфонамидов, гдеобозначает гидрокарбилен, связывание осуществляется через сульфонильную группу к алифатическому атому углерода в . Для сульфонамидов, гдеобозначает прямую связь, присоединение осуществляется через сульфонильную группу к циклическому атому углерода в . Для сульфонамидов, гдеобозначает 8110 прямую связь, присоединение может быть также к Н, которое является частью, при этом присоединение осуществляется через Х непосредственно к аминному азоту в .-алкилы (ХСН 2, прямая (ковалентная) связь) предпочтительно образуют связь через метиленовую группу к циклическому атому углерода в . Для карбаматов, где ХСО, а О, связывание осуществляется, предпочтительно, через окси (О) часть связи к циклическому атому углерода в оставшейся части . Для карбаматов, где ХСО, апрямая связь, оксисвязь представляет собой часть ,и в этом случае присоединение осуществляется предпочтительно к циклическому или алифатическому атому углерода в оставшейся части , а наиболее предпочтительно, к алифатическому атому углерода в оставшейся части . В тех соединениях формулы 1, гдеобозначает гидрокарбилен, присоединение косуществляется через алифатический атом углерода в , предпочтительно, к Н или к циклическому атому углерода, или к гетероатому в . Группировка соединений, приведенная ниже, а также в разделе примеров осуществлена на основе описанных выше структурных категорий. Предпочтительные соединения включают приведенные ниже, которые там, где это было возможно,разделены на категории в соответствии с типом связующей группы, показанной выше на схеме, частично иллюстрирующей ее структуру. АМИДЫ 2-(1-Метил-имидазол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил-амид 4-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,2-(1 Н-1,2,4 Триазол-3-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил-амид 4-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,(2-Аллил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты. КАРБАМАТЫ Трет-бутиловый эфир 6-(4-трифторметил-бифенил-2-карбонил)-амино-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты. Особенно предпочтительные соединения включают следующие 2-(Тиофен-2-илацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил-амид 4-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,(1-Фенилэтил)-амид 6-(4-трифторметил-бифенил-2-карбонил)-амино-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты,(2-Пиридин-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты,2-(1 Н-Имидазол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил-амид 4-трифторметил-бифенил-2 карбоновой кислоты,(2-Тиазол-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты и 2-(1 Н-1,2,4 Триазол-3-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил-амид 4-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты. Подробное описание изобретения. В приведенном ниже описании использованы обычные химические аббревиатуры и акронимы(жидкостная хроматография высокого разрешения). Соединения формулы 1 могут быть получены способами, которые включают известные в химии методы получения аналогичных соединений. Такие способы получения соединения формулы 1, указанного выше, относятся к следующим объектам изобретения и проиллюстрированы в следующих описаниях методов, в которых значения основных радикалов соответствуют приведенным определениям,если особо не указывается иное. Способы включает обработку соединения формулы 3, 8110 которое отдает левую часть молекулы (т.е. радикал,содержащийся в формулес водородом, удаляемым из тетрагидроизохинолинового кольца) реагентом,который прибавляет правую (Х) часть. Реагенты,способные поставлять правую часть, являются обычно коммерчески доступными, либо хорошо описаны в научной литературе. Соединением формулыявляется 4-трифторметилбифенил-2 карбоновая кислота (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин 6-ил)амид, которое для удобства называется в настоящем описании просто как соединение . Левая часть молекулы, входящая в соединения по настоящему изобретению, представляет собой радикал 6(4-трифторметил) бифен-2-илкарбониламино-3,4 дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил. Способы обычно могут осуществляться(а) для соединения формулы , где Х обозначает карбонил, путем обработки соединениякарбоновой кислотой формулы в присутствии связывающего реагента. В типичном случае связывающий реагент представляет собой карбодиимид, предпочтительно, 1 этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид, который известен как ЭДКи может быть доступен коммерчески. Как описано в патенте США 5416193, ЭДК легко может быть полимерно связан. Реакция проводится обычно при комнатной температуре в инертном растворителе, хотя при желании может быть применено нагревание. Обычная продолжительность реакции варьирует от нескольких минут до 48 часов, обычно в течение ночи(б) для соединения формулы , где Х обозначает карбонил или тиокарбонил, путем обработки соединенияактивированной формой соответствующей карбоновой кислоты или тиокарбоновой кислоты в присутствии основания. Обычно активированная форма представляет собой хлорангидрид соответствующей кислоты формулыСОС 1 или -СС 1, соответственно. Основанием является, например, амин, который может быть легко связан с полимером для уменьшения процедуры очистки,типичным связанным основанием, которое полимерносвязанное, является морфолинометилполистирол. Реакцию обычно проводят при комнатной температуре при перемешивании, встряхивании или с использованием любого другого вида перемешивания в течение периода времени, необходимого для того, чтобы реакция, если не завершилась, то хотя бы прошла в достаточной степени, обычно в течение 2-48 часов, обычно, в течение ночи. Соединения, полученные как описано выше в (а) и (б), образуют структурные типы, обозначенные ранее как амиды и тиоамиды(в) для соединения формулы 1, где Х обозначает карбонил или тиокарбонил, аобозначает , путем обработки соединенияс соответствующим изоцианатом формулы - или тиоизоционатом формулы -С. Полученные продукты представляют собой соединения по настоящему изобретению, которые отнесены здесь к структурному(г) для соединения формулы , где Х обозначает сульфонил, путем обработки соединениясоответствующим сульфонилхлоридом формулы -2. Полученный продукт относится к структурному типу сульфонамидов. Реакция обычно проводится в инертном растворителе, таком как галогенированный углеводород (например 1,2-дихлорэтан),при комнатной температуре в течение нескольких часов или больше, обычно в течение ночи(д) для соединения формулы , где Х обозначает СН 2, а- прямую связь, путем обработки соединенияальдегидом формулы - в присутствии триацетоксиборгидрида натрия. При этом необходимо осуществление восстановительного аминирования, как описано ..,., 31 (39), 5595-5598 (1990). Полученный продукт относится к структурному типу -алкилов. Реакция проводится в соответствующем растворителе,таком как галогенированный углеводород, при встряхивании или другом перемешивании в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней при комнатной температуре, хотя, при желании, для ускорения скорости реакции, может быть применено нагревание(е) для соединения формулы , где Х обозначает СН 2, а- прямую связь, путем обработки соединения формулы 3 соответствующим соединением формулы -2-Н 2 в присутствии мезилхлорида, обычно в количестве двух эквивалентов(ж) для соединения формулы , где Х обозначает тиокарбонил, путем обработки соответствующего соединения формулы , гдеобозначает СО, пентасульфидом фосфора Р 410. Реакция может быть проведена известным способом с применением стехиометрического количества 410 (или с избытком его, если желательно) и нагреванием вместе с соответствующим амидом в инертном растворителе, таком как пиридин, ксилол, бензол, хлорбензол или толуол. Реакция обычно проводится при температуре кипения с обратным холодильником в течение пе 9 8110 риода времени от нескольких минут до нескольких часов. Соединение формулыможет быть получено по способу, приведенному на схеме 1, и конкретно подтвержденному в примере 1. В соответствии со схемой 1, гидробромид 2-(4-бромфенил)этиламина взаимодействует с этилформиатом в присутствии основания с получением -2-(4-бромфенил) этилформамида. Затем формамид обрабатывают пятиокисью фосфора в полифосфорной кислоте для осуществления циклизации, после чего обрабатывают газообразным гидрогалогенидом (например,НС 1) с образованием гидрогалогенидной соли, гидрогалогенида 7-бром-3,4-дигидроизохинолина. Гидрогалогенидную соль затем восстанавливают с получением 7-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. Восстановленный продукт нитруют путем обработки нитратом калия в концентрированной серной кислоте и выделяют соответствующую фракцию с получе нием 7-бром-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. Пронитрованный продукт затем подвергают взаимодействию с ди-трет-бутил дикарбонатом в присутствии основания для защиты азота тетрагидроизохинолинового кольца, получая в результате трет-бутиловый эфир 7-бром-6-нитро-3,4-дигидро 1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты. После этого эфир гидрируют в присутствии палладия-накарбонате кальция с образованием соответствующего эфира 6-амино-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2 карбоновой кислоты. Затем амин подвергают взаимодействию 4-трифторметил-бифенил-2-карбоновой кислоты с образованием трет-бутилового эфира 6(4-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино-3,4 дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты. Этот продукт может быть далее подвергнут снятию защиты известным способом с получением соединения , 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты 8110 Альтернативно, соединение формулыможет быть получено по второму способу, приведенному на хеме 2. В соответствии со схемой 2, нитробензойную кислоту (1) обрабатывают диметилмалонатом в присутствии основания с образованием соединения(2). Далее соединение (2) может быть обработано водно-спиртовым основанием для осуществления гидролиза и декарбоксилирования с получением в результате соединения (3). Соединение (3) можно,при желании, обработать ангидридом уксусной кислоты в толуоле или другом углеводородном растворителе с получением ангидрида (3 а). Восстановление соединения (3) или (3 а) дает соответствующий диол (4), который может быть далее обработан ме зилхлоридом с образованием димезилата, который впоследствии циклизуют с применением аммиака,получая соединение (5). После этого соединение (5) обычно подвергают -защите с получением соединения (6), которое, в свою очередь, восстанавливают с образованием соответствующего амина (7). Амин(7) может быть затем обработан хлорангидридом 4 трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (полученным обработкой соответствующей свободной кислоты тионилхлоридом) с образованием соответствующего амидного аналога (8) соединения . Соединение (8) может быть подвергнуто снятию защиты обычным способом, как показано и обсуждено на схеме 1, в результате чего получают соединение . Соединение формулыможет быть получено,как показано на схеме 3, исходя из диола (4), сначала приведенного на схеме 2. В соответствии со схемой 3, диол (4) восстанавливают водородом в присутствии катализатора платина-на-угле с получением соответствующего аминодиола (9). Затем аминодиол (9) может быть подвергнут взаимодействию с хлорангидридом 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты с получением соединения . Соединениеможет, как показано, затем быть циклизовано аммиаком в присутствии катализатора с получением соединения . Как также показано на схеме 3, соединениеможет, кроме того, непосредственно взаимодейство 11-2-2 в присутствии основания и катализатора с образованием соединения формулы 1, указанного Для выделения соединений по изобретению могут быть использованы обычные способы и/или методы очистки и выделения, известные каждому специалисту в данной области. Такие методы включают все типы хроматографии (ЖХВР, колоночную хроматографию с использованием таких широко применяемых адсорбентов, как силикагель, и тонкослойную хроматографию), перекристаллизацию и методы дифференцированной (т. е. жидкость-жидкость) экстракции. Указанные соединения образуют катионные соли, такие как соли добавления кислот, и выражение фармацевтически приемлемые соли предназначено для определения, но не ограничения таких солей,как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, гидросульфат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, ацетат,сукцинат, цитрат, метансульфонат (мезилат) и птолуолсульфонат (тозилат). В случае многих соеди 12 нений могут быть легко получены также соли полиприсоединения. Соли соответствующих кислот соединений настоящего изобретения легко получают путем взаимодействия основных форм с соответствующей кислотой. Когда соль представляет собой соль моноосновной кислоты (например, гидрохлорид, гидробромид, п-толуолсульфонат, ацетат), гидроформа двухосновной кислоты (т. е. гидросульфат, сукцинат) или дигидроформа трехосновной кислоты (например,дигидрофосфат, цитрат), используют, по крайней мере, один молярный эквивалент, а обычно молярный избыток кислоты. Однако, когда нужно получить такие соли, как сульфат, гемисукцинат, гидрофосфат или фосфат, обычно используют точные химические эквиваленты кислоты. Свободное основание и кислоту обычно объединяют в сорастворителе,из которого желаемая соль осаждается, или напро 8110 тив, может быть выделена концентрированием и/или добавлением осадителя. Соединения настоящего изобретения вводятся перорально, и, соответственно, используются в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, пригодным для приготовления дозированных пероральных форм. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают инертные твердые наполнители или разбавители и стерильные водные или органические растворы. Активное соединение будет представлено в таких фармацевтических композициях в количествах, достаточных для обеспечения желаемого дозированного количества в диапазоне, описанном ниже. Так, для целей перорального введения соединения могут быть объединены с подходящим твердым или жидким носителем или разбавителем с получением капсул,таблеток, порошков, сиропов, растворов, суспензий и т. п. Фармацевтические композиции могут, если нужно, содержать дополнительные компоненты, такие как отдушки, подсластители, наполнители и т. д. Таблетки, пилюли, капсулы и т. п. могут также включать связующее вещество, такое как смола трагаканта, аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин наполнители, такие как дикальций фосфат, разрыхляющий агент, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота смазывающее вещество, такое как стеарат магния, и подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин. Когда дозированная единичная форма представляет собой капсулу, она может содержать, в дополнение к указанным выше продуктам, жидкий носитель, такой как жирное масло. Различные другие материалы могут быть представлены в качестве покрытия либо с целью физической модификации дозированной единицы. Например, таблетки могут быть покрыты щеллаком, сахаром или тем и другим. Сироп или эликсир могут содержать, в дополнение к активному ингредиенту,сахарозу в качестве подсластителя, а также метилили пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такие как вишневый или апельсиновый ароматизаторы. Эти активные соединения могут быть также введены парентерально. Для целей парентерального введения соединения могут быть объединены со стерильной водной или органической средой для получения инъецируемых растворов или суспензий. Растворы или суспензии таких активных соединений могут быть получены в воде, смешанной соответствующим образом с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Также могут быть получены дисперсии в кунжутном или арахисовом масле, этаноле, воде, полиоле (например, в глицерине, пропиленгликоле и жидком полиэтиленгликоле), в их подходящих смесях, растительных маслах, -метилглюкамине, поливинилпирролидоне и их масляных смесях, а также в водных растворах водорастворимых фармацевтически приемлемых солей соединений. Для целей обычных условий хранения и использования такие препараты содержат консервант, предупреждающий рост микроорганизмов. Приготавливаемые таким способом инъецируемые растворы могут быть затем введены внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно или внутримышечно. Фармацевтические формы, пригодные для инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии, или стерильные порошки для приготовления на месте стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Во всех случаях форма должна быть стерильной и обладать текучестью в такой степени,чтобы обеспечивать легкость ее впрыскивания. Она должна быть стабильной в условиях производства и хранения и должна быть защищена от загрязнения микроорганизмами, такими как бактерии и грибы. Доза вводимого соединения формулыбудет обычно изменяться в зависимости от факторов, хорошо известных в данной области, которые принимают во внимание степень тяжести состояния пациента, которого предстоит лечить, и пути введения препарата. Обычно соединение формулыбудет вводиться теплокровному животному (такому, как человек) таким образом, чтобы эффективная доза,обычно дневная доза, вводимая в виде единой дозы или разделенная на части, составляла от около 0,1 до около 15 мг/кг веса тела, предпочтительно от около 1 до около 5 мг/кг веса тела. Общая дневная доза, получаемая при этом, будет обычно составлять от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 5 до 350 мг. Соединения по данному изобретению могут быть использованы в сочетании с другими фармацевтическими агентами, включая другие средства, снижающие содержание липидов. Такие средства включают ингибиторы биосинтеза холестерина, в частности,ингибиторы НМ КоА редуктазы, и ингибиторы синтетазы сквалена вещества, усиливающие секрецию желчных кислот фибраты, ингибиторы всасывания холестерина и ниацин. Исследуемое соединение считается активным,если оно проявляет активность в любом из следующих тестовых экспериментов. Активность соединения по изобретению может быть оценена путем определения ингибирования секреции апо В в Нер 2 клетках. Нер 2 клетки выращивают на среде Дульбекко в модификации Игла с добавлением 10 околоплодной сыворотки коровы /ростовая среда, Гибко/ на 96-гнездных плато для культивирования в увлажненной атмосфере, содержащей 5 двуокиси углерода, до момента слияния клеток примерно на 70 . Тестируемые соединения растворяют до концентрации 10-20 мМ в диметилсульфоксиде, и затем эта смесь разбавляется до концентрации 1 мкМ в ростовой среде. В ростовой среде приготавливают сериальные разведения (11) основного раствора и добавляют по 100 мкл каждого из них к отдельным гнездам на 96-гнездных культуральных плато, содержащих Нер 2 клетки. Через 24 часа 13 8110 отбирают ростовую среду, исследуют с помощью специфического метода ИФТФАдля определения концентрации апо В, а также, используя этот показатель в качестве контроля, концентрации апо . Ингибиторы определяют как соединения,которые способны снижать секрецию апо В в среду без воздействия на секрецию апо . Исследование методом ИФТФАдля определения апо В проводится следующим образом. Разбавляют до концентрации 5 мкг/мл в фосфатнобуферном растворе/азиде (ФБР 0,02 азида натрия) моноклональное антитело против человеческого апо В /Хемикон / и добавляют по 100 мкл смеси к каждому гнезду на 96-гнездном плато /Нунк Максисорб ( )/. После инкубации в течение ночи при комнатной температуре раствор антител отбирают, а гнезда промывают три раза смесью ФБР/азид. Неспецифические сайты на плато были блокированы инкубированием гнезд в течение 1-3 часов в растворе 1(вес-объем) бычьего сывороточного альбумина (БСА), приготовленного на основе смеси ФБР/азид. 100 мкл ростовой среды в различных разведениях от Нер 2 клеток или апо В контролей (приготовленных в 0,004 Твине 20/1 БСА в ФБР/азиде) добавляют к каждому гнезду и инкубируют в течение 18 часов. Содержимое гнезд отсасывают, промывают их три раза(0,1 Твин 20 в ФБР) перед добавлением 100 мкл вторичного антитела в разбавлении 1/1000 козлиного апо В к человеку /Хемикон /. По прошествии 3 часов инкубации при комнатной температуре этот раствор отсасывают, а гнезда вновь промывают три раза, как было указано выше. После этого к каждому гнезду добавляют 100 мкл в разбавлении 11600 (в ФБР/1 БСА/2 мМ МС 12) антикозлиныйкролика, связанный с щелочной фосфатазой (Сигма) и инкубируют в течение одного часа при комнатной температуре. После отсасывания содержимого гнезда его промывают четыре раза указанным выше способом и добавляют к каждому гнезду 100 мкл 1 мг/мл п-нитрофенилфосфата/пНФФ (рРР), Сигма) в 25 мМ а (би)карбоната/ 2 мМ МС 12, рН 9,5, и проводят инкубацию в течение 20-30 минут, после чего реакцию останавливают добавлением 50 мкл 0,3 . Промеряют поглощение содержимого каждого гнезда при 405 нм и вычитают фоновое поглощение при длине волны 650 нм. Концентрацию апо В вычисляют с помощью стандартной кривой, построенной на основе стандартной кривой для очищенных липопротеидов низкой плотности, которые исследовали параллельно в том же самом тесте. апо А 1 измеряют аналогичным образом, за исключением того, что вместо антител,применяемых для апо В, применяют антитела для апо А 1 /Хемикон/ , а инкубация антигена проводится не при комнатной температуре, а при 37 . Активность также может быть подтверждена в том случае, если исследуемое соединение непосредственно ингибирует активность МТБ. 14 Ингибирование активности МТБ исследуемым соединением может быть оценено количественно по ингибированию переноса радиоактивно меченого триглицерида от везикул донора к везикулам акцептора в присутствии растворимого МТБ человека. Процедура приготовления МТБ основана на методе,описанном в литературе (,. . , 1986, 875, 610). При этом крупные куски печени человека, замороженые при температуре -80 С, оттаивают на льду, нарезают и промывают несколько раз в ледяной 0,25 М сахарозе. Все последующие стадии проводят на льду. 50 гомогенат в 0,25 М сахарозе приготавливают с использованием тефлонового пестика ПоттерЭльвегьем (Ро - ). Гомогенат разбавляют (11) 0,25 М сахарозой и центрифугируют при 10000 х г в течение 20 минут при температуре 4 С. Осадок ресуспендируют в сахарозе и повторно центрифугируют при 10000 г в течение 20 минут. Супернатанты объединяют и далее микросомы осаждают центрифугированием со скоростью 105000 г в течение 75 минут. Супернатант отбрасывают, а содержащий микросомы осадок суспендируют в минимальном объеме 0,25 М сахарозы, разбавляют до 3 мл на г исходного веса печени с помощью 0,15 М Трис НС 1, рН 8,0. Эту суспензию разделяют на 12 фракций и центрифугируют со скоростью 105000 х г в течение 75 минут. Супернатанты отбрасывают, а осадки, содержащие микросомы, хранят при замораживании до температуры -80 С вплоть до необходимости. Для приготовления МТБ перед проведением исследования размороженный осадок суспендируют в 12 мл холодного 50 мМ Трис-НС 1, 50 мМ КС 1, 5 мМ МС 2, рН 7,4, после чего медленно, при перемешивании добавляют 1,2 мл 0,54 -ного раствора дезоксихолата (рН 7,4) для разрушения мембраны микросом. После 30-минутной инкубации на льду при слабом перемешивании суспензию центрифугируют со скоростью 105000 х г в течение 75 минут. Супернатант, содержащий растворимый МТБ, диализуют в течение 2-3 дней с 4 сменами буфера для исследования (150 мМ Трис-, 40 мМ, 1 мМ ЭДТА, 0,023, рН 7,4). МТБ из печени человека хранится при температуре 4 С и непосредственно перед определением разбавляется в соотношении 15 буфером для исследования, указанным выше. Препараты МТБ не продемонстрировали значительной потери трансферной активности при хранении более 30 дней. Липосомы получают ультразвуковым разрушением в атмосфере азота при комнатной температуре в бане дисперсии, содержащей 400 мкМ фосфотидилхолина яйца (ФХ), 75 мкМ кардиолипина из сердца быка и 0,82 мкМ /14 С/-триолеина (110 С /моль) в буфере для исследования. Добавляют в соответствующем количестве липиды в хлороформе и проводят высушивание в потоке азота перед гидратированием с применением буфера для исследования. Акцепторные липосомы готовят ультразвуковым разрушением в атмосфере азота при комнатной темпе 8110 ратуре в бане дисперсии, содержащей 1,2 мМ ФХ,2,3 мкМ триолеина и 30 пМ /3 Н/-ФХ (50 С /моль) в буфере для исследования. Донорные и акцепторные липосомы центрифугируют со скоростью 160000 х г в течение 2 часов при температуре 7 С. Верхние 80 супернатанта, содержащие маленькие однослойные липосомы, осторожно отбирают и хранят их при температуре 4 С до использования в исследованиях активности по переносу. Активность МТБ измеряют с использованием теста на перенос, который инициируют смешиванием донорных и акцепторных везикул с добавлением растворимого МТБ и исследуемого соединения. К 100 мкл либо 5 БСА (контроль), либо 5 БСА,содержащего исследуемое соединение, добавляют 500 мкл буфера для исследования, 100 мкл донорных липосом, 200 мкл акцепторных липосом и 100 мкл разбавленного белка МТБ. После инкубации при температуре 37 в течение 45 минут перенос триглицерида останавливают добавлением 500 мкл 50(вес/объем) суспензии ДЭАЭ целлюлозы в буфере для исследования. После 4 минут перемешивания донорные липосомы, связавшиеся с ДЭАЭ целлюлозой, селективно осаждают при низкоскоростном центрифугировании. Аликвоту супернатанта,содержащего акцепторные липосомы, просчитывают на счетчике для определения содержания 3 Н и 14 С для определения процента восстановления акцепторных липосом и процента перенесенного триглицерида, происходящего по кинетике первого порядка. Ингибирование транспорта триглицерида определяется как снижение радиоактивности 14 С в сравнении с контролями, где исследуемое соединение отсутствует. Активность исследуемых соединений в качестве ингибиторов МТБ может быть также измеренов соответствии со следующим тестом. Самцы мышей (20-30 гр., различные штаммы) получали с помощью зонда (0,25 мл/25 г на вес тела) дозы тестируемого соединения, суспендированного в водном растворе 0,5 метилцеллюлозы. Дозы растворов соединения давали либо много раз в течение нескольких дней, либо альтернативно в одной дозе за 90 минут до умерщвления мышей, кровь которых отбирали для получения сыворотки. Сыворотку исследовали на содержание триглицерида с помощью коммерчески доступного энзиматического теста /ТриглицеридВако Фаин Кемикалс/. Ингибиторы МТБ определяли по их способности снижать содержание триглицерида в сыворотке в сравнении с контрольными мышами, которые получали только наполнитель. Настоящее изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами, однако приведенные примеры ни в коей мере не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение конкретными деталями этих примеров. Пример 1 Этот пример иллюстрирует, как можно получить промежуточное соединение формулы , -2-(4 бромфенил) этил формамид. 500 г (1,78 моль) гидробромида 2-(4-бромфенил) этиламина, 1 литр (12,4 моль) этилформиата и 248 мл (1,78 моль) триэтиламина смешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь обрабатывают 1 литром деионизированной воды и 1 литром этилацетата. Органический слой отделяют и промывают 1 литром воды и 1 литром солевого раствора. Органический слой высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением 378 г твердого вещества М(С 1) 245 (М 4). Гидрохлорид 7-бром-3,4-дигидроизохинолина В 12-литровой трехгорлой круглодонной колбе нагревают до 150 С 4 кг полифосфорной кислоты и перемешивают. К перемешиваемой полифосфорной кислоте добавляют 530 г (3,75 моль) пятиокиси фосфора тремя порциями, примерно по 176,7 г каждая. После растворения пятиокиси фосфора добавляют 378 г (1,66 моль) -2-(4-бромфенил)этил формамида. Температуру реакции поднимают затем до 200 С и выдерживают в течение 2 часов. По прошествии этого времени температуре дают снизиться до 160 С и выливают смесь в 16 литров льда. Смесь перемешивают в течение 0,5 часа, подщелачивают 10 н раствором гидроксида натрия до рН 12 и экстрагируют три раза 3 литрами дихлорметана. Объединенные органические слои промывают 1 литром насыщенного раствора хлорида натрия,сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до масла. Масло растворяют в 2,5 литрах метанола и насыщают безводным газообразным НС 1. Полученный раствор концентрируют до объема один литр и добавляют 1 литр диэтилового эфира. Полученный осадок фильтруют, промывают диэтиловым эфиром и высушивают на воздухе с получением 219 г твердого вещества М (С 1)(МН) 210. 7-Бм-,2,3,4-тетрагидроизохинолин 219 г (0,89 моль) гидрохлорида 7-бром-3,4 дигидроизохинолина перемешивают с 1,5 литрами воды и нагревают до 50 С. 33,7 г (0,89 моль) боргидрида натрия добавляют порциями в течение 0,5 часа и поднимают к этому времени температуру до 62 С. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и трижды экстрагируют 1 литром дихлорметана. Объединенные органические слои промывают 1 литром насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют до получения 173 г масла М(С 1)(МН) 212. 7-Бром-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин В пятилитровой трехгорлой круглодонной колбе осторожно растворяют в 950 мл концентрированной 15 8110 серной кислоты 173 г (0,813 моль) 7-бром-1,2,3,4 тетрагидроизохинолина. Полученный раствор охлаждают до температуры -5 С и добавляют по каплям раствор 82,7 г (0,816 моль) нитрата калия в 1 литре концентрированной серной кислоты. После добавления реакционную смесь выдерживают при -5 С в течение 15 минут и выливают в 3 литра льда. Полученную смесь подщелачивают до рН 14 с помощью 50 раствора гидроксида натрия. Основной раствор экстрагируют трижды 1 литром дихлорметана. Объединенные органические слои промывают по 1 литру воды и насыщенного хлорида натрия. Органический слой высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением 201 г масла. Масло, предварительно адсорбированное на силикагеле, наносят на колонку с 4 кг силикагеля и элюируют градиентом 1-5 метанола/дихлорметана. Фракции, содержащие продукт,объединяют и концентрируют с получением 115 г твердого вещества. 1 ЯМР (300 МГц,)7,61 (с, 1 Н), 7,38 3(С, 1 Н), 4,10 (с, 2 Н), 3,20 (т, 2 Н), 2,90 (т, 2 Н). Трет-бутиловый эфир 7-бром-6-нитро-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты 115 г (0,447 моль) 7-бром-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина объединяют с 45,2 г (0,447 моль) ТЭА, 97,5 г (0,447 моль) ди-трет-бутил дикарбоната,3,2 литрами диоксана и 0,5 литрами воды и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 часа. Реакционную смесь концентрируют для удаления диоксана, добавляют 1 литр насыщенного бикарбоната натрия и экстрагируют дважды 1 литром дихлорметана. Органический слой экстрагируют солевым раствором, высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из изопропанола с получением 118 г твердого вещества. 1 ЯМР (250 МГц, ДМСО)7,89 (с, 1 Н), 7,81(с, 1 Н), 4,58 (с, 2 Н), 3,56 (т, 2 Н), 2,81 (т, 2 Н), 1,42 (с,9 Н). Трет-бутиловый эфир 6-амино-3,4-дигидро-1 Низохинолин-2-карбоновой кислоты 59 г (0,16 моль) трет-бутилового эфира 7-бром-6 нитро-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты, 10 г 5 палладия на карбонате кальция и 49 г ацетата аммония в 1 литре уксусной кислоты гидрируют в аппарате Парра в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит, концентрируют, подщелачивают до рН 12 с помощью 4 н.гидроксида натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают водой, солевым раствором, высушивают над сульфатом магния и концентрируют с получением 40 г масла. 1 ЯМР (300 МГц, ДМСО)4,87 (с, 2 Н), 4,27 (с,2 Н), 3,44 (т, 2 Н), 2,57 (т, 2 Н), 1,39 (с, 9 Н). Трет-бутиловый эфир 6-(4-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин 2-карбоновой кислоты 7,6 г (29 ммоль) 4-трифторметилбифенил-2 карбоновой кислоты, 7,1 г (29 ммоль) третбутилового эфира 6-амино-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты, 100 мг диметилацетофталата ДМАП и 6,1 г (32 ммоль) дихлорэтана ЕДС 1 смешивают со 130 мл метиленхлорида в течение 12 часов. Реакционную смесь экстрагируют дважды по 150 мл 1 н НС 1, дважды по 150 мл 1 н(78 ммоль) ТФУ (трифторуксусной кислоты) перемешивают в 60 мл метиленхлорида в течение 5 часов. Затем добавляют 40 мл метиленхлорида и органический слой экстрагируют 3 х 50 мл насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и концентрируют с получением 3,1 грамма твердого вещества(1) 397 (МН). Следующие соединения, классифицируемые как амиды по приведенному выше критерию, синтезируют с применением процедуры, описанной в методе А. Метод А В стеклянную ампулу с завинчивающейся пробкой помещают 150 мкл 0,020 М раствора хлорангидрида кислоты в 1,2-дихлорэтане (3,0 мкмоль),затем 83 мкл 0,030 М (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-амида 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты в 1,2-дихлорэтане (2,5 мкмоль), затем 25 мг связанного с полимером морфолинометилполистирола (из расчета 2,5 мкмоль/г 62 мкмоль). После встряхивания при 20 С в течение 16 часов отбирают 10 мкл и разбавляют до 100 мкл метанолом для последующего проведения ЖХВР с обращением фаз и масс-спектрометрического (МС) анализа. Полимер удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют досуха в вакууме. Пример 2 По описанному выше методу А получают 2-(3 циклопентилпропионил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-иламид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты путем взаимодействия соединенияс 3-циклопентилпропионилхлоридом в присутствии полимерно связанного морфолина М (С 1) 521 (МН). Примеры 3-39 Следующие соединения получены методами,аналогичными описанному в примере 2 путем взаимодействия соединенияв соответствующим хлорангидридом кислоты.(2-Феноксиацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин 6-ил) амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты М 531 (Н) 2-ксо-1-фенил-2-6-(4-трифторметилбифенил 2-карбонил) амино-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2 ил этиловый эфир уксусной кислоты 573 (Н) 2-(Тиофен-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты М 507 (МН)(2-ктадек-11-еноил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты М (С 1)661 (МН) МЕТОД Б ЭДК (ЕС), связанный с полимером 1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (20 г, 0,104 моль) распределяют между 400 мл метиленхлорида, 200 мл воды и 100 мл концентрированного гидроксида аммония. Водный слой экстрагируют 2 х 100 мл метиленхлорида. Объединенные органические слои промывают 100 мл 10 раствора гидроксида аммония, 100 мл воды, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме до прозрачного бесцветного масла. Масло растворяют в 350 мл ДМФ, добавляют смолу Меррифилда 100 г, 2, 200-400 меш, 1,0 ммоль/г) и перемешиваемую смесь нагревают при 100 С в течение 16 часов. По 18 сле охлаждения смолу отфильтровывают, промывают 2 х 200 мл ДМФ, 2 раза по 300 мл ТГФ и высушивают при 50 С в вакуумном шкафу в течение 20 часов. ИК 2131 см-1. Взаимодействие В стеклянную ампулу с завинчивающейся пробкой помещают 50 мкл 0,050 М раствора кислоты в 1,2-дихлорэтане (2,5 мкмоль), затем 50 мкл 0,050 М соединенияв 1,2-дихлорэтане (2,5 мкмоль), затем 30 мкл 0,017 М ДМАП в 1,2-дихлорэтане(0,5 мкмоль), затем 25 мг связанного с полимером 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (из расчета 1,0 мкмоль/г 25 мкмоль). После встряхивания в течение 16 часов при 20 С отбирают 10 мкл и разбавляют до 100 мкл метанолом для ЖХВР с обращением фаз и МС-анализа. Полимер удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют досуха в вакууме. Пример 40 2-(Нафталин-2-илацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2 карбоновой кислоты получают путем взаимодействия соединенияс нафталин-2-илуксусной кислотой в присутствии связанного с полимером ЭДК, как было описано выше в методе Б М (С 1)565 (МН). Примеры 41-97 Следующие соединения получают путем взаимодействия соединенияс подходящей соответствующей карбоновой кислотой в присутствии связанного с полимером ЭДК способами, аналогичными описанному в примере 40. 2-(2,2-Диметилпропионил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2 карбоновой кислоты М (С 1)481 (МН) 2-(2,2-Диметилпентаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2 карбоновой кислоты М (С 1)509 (МН) 2-(3-Гидрокси-2-фенилпропионил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты М (С 1)545 (МН) 2-(2-Фенилбутирил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты М (С 1)543 (МН) 2-(3-Метил-4-оксопентаноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил 2-карбоновой кислоты М (С 1)509 (МН) 2-(2-Этилбутирил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты М (С 1)495 (МН)(2-Гекс-3-еноил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6 ил) амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты М 493 (М) Трет-бутиловый эфир 2-6-(4-трифторметилбифенил-2-карбонил) амино-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбонилпирролидин-1-карбоновой кислоты М 594 (М) 2-(Тетрагидрофуран-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты М 495 (М) 2-(-Оксо-тиофен-2-илацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил 2-карбоновой кислоты 552 (МН) 2-(Тиофен-3-ил-ацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты 521 (М) 2-(6-Метокси-3-оксоиндан-1-ил) ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты(1)600 (М 2) 2-(1-Ацетилпирролидин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты М 536 (М) 2-(Бицикло 2.2.1 гепт-2-илацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты(1)533 (МН) Пример 98 Соединение(200 мг, 0,50 ммоль), пиколиновую кислоту (62 мг, 0,60 ммоль) и ЕДС 1 (116 мг,0,60 ммоль) смешивают в 10 мл метиленхлорида 14 часов. Реакционную смесь концентрируют и чистят с помощью флэш-хроматографии на силикагеле(элюент 70-100 ОАс /Гексан). Продукт представляет собой 2-(пиридин-2-карбонил)-1,2,3,4 тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, 98 выход. М (1)502 (МН) 1 ЯМР (250 МГц, СС 1 )4,81 и 4,69 (с, 2 Н) ,3 3,92 и 3,73 (т, 2 Н), 2,83 (м, 2 Н). Метод В В стеклянную ампулу с завинчивающейся пробкой помещают 150 мкл 0,020 М раствора изоцианата 8110 в 1,2-дихлорэтане (3,0 мкмоль), затем 83 мкл 0,030 М (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амида 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (соединение ) в 1,2-дихлорэтане (2,5 мкмоль). После встряхивания в течение 16 часов при 20 С отбирают 10 мкл и разбавляют до объема 100 мкл метанолом для ЖХВР с обращением фаз и МС-анализа. Реакционную смесь концентрируют досуха в вакууме. Пример 99 Фениламид 6-(4-трифторметилбифенил-2-карбонил)-амино-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты получают, как описано по методу В путем взаимодействия соединенияс фенилизоцианатом М (1)516 (МН). 1 ЯМР (250 МГц, ДМСО)4,56 (с, 2 Н), 3,66 (т,2 Н), 2,77 (т, 2 Н). Примеры 100-103 Следующие соединения получены при взаимодействии соединенияс подходящим соответствующим изоцианатом по способам, аналогичным описанному в примере 99. Гексиламид 6-(4-трифторметилбифенил-2-карбонил) амино-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты(С 1)524 (МН) Этиловый эфир (6-(4-трифторметилбифенил-2 карбонил) амино-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2 карбонил амино) уксусной кислоты М (С 1)526 (МН) Бензиламид 6-(4-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты М (С 1)530 (МН)-1-Фенилэтил амид 6-(4-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты Примечание Продукт получают по методу В с использованием соединенияи метилбензилизоцианата(С 1)544 (МН) 1 ЯМР (250 МГц, СС 1 )5,06 (м, 1 Н) 4,66 3(д, 3 Н). Пример 104 Пиридин-2-иламид 6-(4-трифторметилбифенил 2-карбонил) амино-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2 карбоновой кислоты получают по методу, аналогичному описанному . .. . . Метод Г В стеклянную ампулу с завинчивающейся пробкой помещают 150 мкл 0,020 М раствора сульфонилхлорида в 1,2-дихлорэтане (3,0 мкмоль), затем 83 мкл 0,030 М соединенияв 1,2-дихлорэтане(из расчета 2,5 ммоль/г 62 мкмоль). После встряхивания в течение 16 часов при 20 С отбирают 10 мкл и разбавляют ее до 100 мкл метанолом для ЖХВР с обращением фаз и МС-анализа. Полимер удаляют фильтрованием, а фильтрат концентрируют досуха в вакууме. Пример 105 2-(Нафталин-1-сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2 карбоновой кислоты получают по методу Г путем взаимодействия соединенияс нафталин-1 сульфонилхлоридом М 604 (М 4). Примеры 106-111 Следующие соединения получают по методу Г,как описано в примере 105, путем взаимодействия соединенияс соответствующим сульфонилхлоридом. Метиловый эфир 2-6-(4-трифторметилбифенил-2-карбонил) амино-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-сульфонил бензойной кислоты М 595 (М) 2-(Пропан-2-сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты 520 (М 4) 2-(3-Хлорпропан-1-сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил 2-карбоновой кислоты 555 (МН 4) 2-(Бутан-1-сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты 534 (М 4)(2-Диметилсульфамоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты 521 (М 4) 2-(2-Трифторметоксибензолсульфонил)-1,2,3,4 тетрагидроизохинолин-6-иламид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты 638 (МН 4) Пример 112 Этот пример иллюстрирует способ получения соединения, где группа в , связывающая Х с тетрагидроизохинолиновым кольцом, представляет собой тиокарбамоил. В стеклянную ампулу с завинчивающейся пробкой помещают 150 мкл 0,020 М раствора тиоизоцианата (циклопропилтиоизоцианата) в 1,2-дихлор 21 8110 этане (3,0 мкмоль), затем 83 мкл 0,030 М 4 трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амида в 1,2-дихлорэтане (2,5 мкмоль). После встряхивания в течение 16 часов при температуре 20 С отбирают 10 мкл и разбавляют до объема 100 мкл метанолом для ЖХВР с обращением фаз и МС-анализа. Реакционную смесь концентрируют досуха в вакууме, получая при этом (2-циклопропилтиокарбамоил-1,2,3,4 тетрагидроизохинолин-6-ил)-амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты М (С 1)496 (М) Метод Е Раствор альдегида (7,5 мкмоль), соединения(5 мкмоль), уксусной кислоты (7,5 мкмоль) и триацетоксиборгидрида натрия (10 мкмоль) в 300 мкл 1,2-дихлорэтана встряхивают в течение 60 часов при комнатной температуре. Отбирают образец объемом 7,5 мкл и разбавляют 93 мкл метанола для ТСХ и МС-анализа. Остающийся образец выпаривают досуха в вакууме. Неочищенное твердое вещество растворяют в 500 мкл этилацетата и промывают 300 мкл 5 бикарбоната натрия. Органический слой концентрируют досуха в вакууме. Пример 113 2-(2,6,6-Триметилциклогекс-2-енилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты получают по методу Е путем взаимодействия соединенияс 2,6,6-триметилциклогекс-2-енилальдегидом.(С 1)533 (МН) Примеры 114-162 Следующие соединения получают, как и в примере 113, по методу Е путем взаимодействия соединенияс подходящим соответствующим альдегидом.(2-Нафталин-1-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты 538 (М 2) 2-(4-Метилтиобензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты 533 (МН) 2-(9-Этил-9 Н-карбазол-3-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты 605 (М 2) 2-(4-Трет-бутилбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты М 544 (М 2) Этиловый эфир 3-6-(4-трифторметилбифенил 2-карбонил) амино-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2 илметил циклогексанкарбоновой кислоты 566 (М 2) 2-(2-Трет-бутилтиобензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2 карбоновой кислоты 576 (М 2)(2-Бензофуран-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты М (С 1)527 (МН) 2-(2-метил-1 Н-индол-3-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты(С 1)540 (МН) 5-6-(4-Трифторметилбифенил-2-карбонил)амино-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-илметил фуран-2-илметиловый эфир уксусной кислоты М (С 1)549 (МН) 1 ЯМР (300 МГц, СС 1 )5,02 (с, 2 Н), 3,70 3 8110 М (С 1)540 (МН) Этиловый эфир 2-метил-5-6-(4-трифторметилбифенил-2-карбонил)-амино-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-илметил фуран-3-карбоновой кислоты М (С 1)563 (МН) 2-(2,5-Диметокситетрагидрофуран-3-илметил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты М (С 1)541 (МН) 2-(1-Метил-1 Н-индол-3-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты М (С 1)557 (М) Этиловый эфир 2-6-(4-трифторметилбифенил 2-карбонил) амино-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2 илметил циклопропанкарбоновой кислоты М (С 1)523 (МН) МЕТОД Ж Следующие соединения получают с помощью восстановительного аминирования способами, аналогичными методу, описанному - А. .К,. 1990,31 5595. По существу этот способ такой же, как метод Е и также включает применение триацетоксиборгидрида натрия за исключением некоторого изменения, обычно в выборе растворителя и температуры реакции, при этом для каждого соединения указаны все произведенные модификации. Кроме того, если особо не оговорено иное, используют 1,52 эквивалентов карбонильного соединения. Для соединений, полученных по данной процедуре, указано, что выделяют свободное основание. Для использования в биологическом скрининге свободное основание, в большинстве случаев, превращают в соль,моногидрохлорид обычными методами. Пример 163(2-Бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты получают путем взаимодействия соединенияс бензальдегидом, применяя способ, аналогичный тому, что был описан -., со следующими модификациями Растворитель ДСЕ Выход - 56 .487 (МН) 1 ЯМР (250 МГц, ДМСО)3,62 (с, 2 Н), 3,46(с, 2 Н), 2,74 (м, 2 Н), 2,63 (м, 2 Н). Примеры 164-193 Следующие соединения получают путем взаимодействия соединенияс подходящим соответствующим альдегидом по методу, аналогичному описанному -., с соответствующими изменениями.(2-Пиридин-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты Растворитель ТГФ Выход - 6224(2-Пиридин-4-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты Растворитель ТГФ М (С 1)488 (МН)(2-Хинолин-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты Растворитель ДСЕ Выход - 66 М (С 1)538 (МН) 1 ЯМР (250 МГц, СС 1 )3,99 (с, 2 Н), 3,67 3(с, 2 Н), 2,82 (с, 4 Н). 2-(6-Метилпиридин-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты Растворитель ДСЕ Выход - 63 М (С 1)502 (МН) 1 ЯМР (250 МГц, СС 1 )3,79 (с, 2 Н), 3,63 3(с, 2 Н), 2,81 (с, 2 Н) , 2,76 (с, 2 Н) , 2,55 (с, 3 Н). 2-(6-Бромпиридин-2-илметил)-1,2,3,4 тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты Растворитель ДСЕ М (С 1)568 (МН) 2-(6-Формилпиридин-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты Растворитель ДСЕ, используется 10 эквивалентов альдегида М (С 1) 516 (МН) 2-(2-Хлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты Растворитель ДСЕ М (С 1)521 (МН) 2-(3-Хлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты Растворитель ДСЕ Выход - 69 М (С 1)521 (МН) 1 ЯМР (300 МГц, ДМСО)3,64 (с, 2 Н), 3,47(2-Пиримидин-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты Растворитель метиленхлорид, используют 6 эквивалентов альдегида Выход - 61489 (М) 1 ЯМР (250 МГц, ДМСО)3,87 (с, 2 Н), 3,60 (с,2 Н), 2,77 (м, 4 Н). 2-(3-Нитробензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты Растворитель ДСЕ Выход - 76 М 532 (МН) 1 ЯМР (300 МГц, СС )3,75 (с, 2 Н), 3,58 3(с, 2 Н), 2,84 (т, 2 Н), 2,73 (т, 2 Н). 2-(3-Метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты Растворитель ДСЕ(517 (МН) 2-(3-Трифторметилбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2 карбоновой кислоты Растворитель ДСЕ М 555 (МН) 2-(3-Цианобензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты Растворитель ДСЕ М (С 1)512 (М) 2-(3-Гидроксибензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты Растворитель ДСЕ М (С 1)503 (МН) 2-(3,5-Дихлорбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты Растворитель ДСЕ М (С 1)556 (МН) 2-(3,5-Бис-трифторметилбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты Растворитель ДСЕ М (С 1)622 (МН) 3-6-(4-Трифторметилбифенил-2-карбонил)амино-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-илметил фениловый эфир уксусной кислоты Растворитель ДСЕ М (С 1)545 (МН) 2-(3-Сульфамоилбензил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты Растворитель ДСЕ(С 1)566 (МН) 2-(1 Н-Имидазол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2 карбоновой кислоты Растворитель 73 ТГФ ДСЕ Выход - 59(С 1)477 (МН) 1 ЯМР (300 МГц, СС 1 )3,79 (с, 2 Н), 3,58 3(с, 2 Н), 2,82 (м, 2 Н), 2,74 (м, 2 Н),2-(1-Метил-1 Н-пиррол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты Растворитель ДСЕ Выход - 57 .(С 1)490 (МН) 1 Н ЯМР (250 МГц, СС 1 )3,64 (с, 3 Н), 3,57 3(с, 2 Н), 3,51 (с, 2 Н) , 2,77 (т, 2 Н) , 2,65 (т, 2 Н). 2-(1 Н-Бензимидазол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты Растворитель ДСЕ Выход - 83 . М (С 1)527 (МН) 1 ЯМР (250 МГц, ДМСО)3,89 (с, 2 Н), 3,58(с, 2 Н), 2,76 (м, 4 Н). 2-(1 Н-Имидазол-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2 карбоновой кислоты Растворитель ДСЕ Выход - 66 . М (С 1)477 (МН) 1 ЯМР (250 МГц, ДМСО)3,56 (с, 2 Н), 3,46(2-Тиазол-2-илметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты Растворитель ДСЕ Выход - 38 .(С 1)494 (МН) 1 ЯМР (250 МГц, ДМСО)3,99 (с, 2 Н), 3,64(с, 2 Н), 2,76 (с, 4 Н). 2-(3-Метилбензотиофен-2-илметил)-1,2,3,4 тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты Растворитель ДСЕ М (С 1)557 (МН) 2-(1-Метил-1 Н-имидазол-2-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты Растворитель 73 ТГФДСЕ Выход - 72 М 491 (МН) 1 ЯМР (300 МГц, ДМСО)3,66 (с, 2 Н), 3,63 8110 1-(3-Метил-3 Н-имидазол-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты Растворитель ТГФ М 491 (МН) 2-(1 Н-1.2.4 Триазол-3-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты РастворительОН темп. 70 С Выход - 42 М 478 (МН) 1 ЯМР (250 МГц, СС 1 )3,87 (с, 2 Н), 3,63 3(2-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты Растворитель ТГФ, используется 3 эквивалента альдегида М 411 (МН) Пример 194 Данный пример показывает, как можно получить соединение формулыв качестве иллюстрации схемы 2. Номера в скобках возле каждого целевого соединения соответствуют номерам, приведенным на схеме 2. а. Диметиловый эфир 2-(карбокси-5-нитрофенил) малоновой кислоты (2) Через раствор 2-хлор-4-нитробензойной кислоты(75 г, 372 ммоль) в диметилмалонате (900 мл) пропускают азот в течение 15 минут. Добавляют метоксид натрия (48,3 г, 894 ммоль) одной порцией, и температура самопроизвольно в результате экзотермической реакции поднимается до 48 С. Пятнадцать минут спустя добавляют бромид меди (1)(5,4 г, 37 ммоль) одной порцией и нагревают реакционную смесь до температуры 70 С в течение 24 часов. К моменту завершения реакции на 70(по данным ЯМР) смесь нагревают до температуры 85 С в течение 5 часов для полного расходования 2 хлор-4-нитробензойной кислоты. К охлажденной реакционной смеси добавляют воду (900 мл) и затем гексан (900 мл). Отделяют водный слой, добавляют толуол (900 мл), фильтруют через целит и отделяют водный слой. К водному слою добавляют свежий толуол (1800 мл) и двухфазную смесь подкисляют 6 н.водной НС 1 (90 мл). Образовавшийся белый осадок и содержимое перемешивают в течение 18 часов. Продукт отфильтровывают и высушивают с получением белого твердого продукта (78,1 г, 70 ) Т. пл.153 С. 1 ЯМР (С )8,37 (д,2 Гц,1 Н), 8,30 32 К раствору диметилового эфира 2-(карбокси-5 нитрофенил)малоновой кислоты (25,0 г, 84 ммоль) в метаноле (200 мл) добавляют гидроксид натрия (5 г,125 ммоль) в воде (200 мл). Через 3 часа реакция завершается, метанол удаляют в вакууме, содержимое охлаждают до 0 С и подкисляют концентрированной НС 1 (37 мл). Водный слой дважды экстрагируют этилацетатом(200 мл, затем 100 мл), объединенные органические слои высушивают над сульфатом магния, большую часть растворителя удаляют в вакууме и затем добавляют метиленхлорид (30 мл). Белое твердое вещество отфильтровывают и высушивают с получением 19,3 г продукта в виде белого твердого вещества. Т. пл.180-82 С. ИК (КВ) 3080, 3055, 2983, 1707, 1611, 1585,1516, 1491, 1424, 1358, 1298, 1237 см-1. 13 С ЯМР ( )172,3, 167,5, 149,2, 138,8,32 137,3, 132,1, 127,2, 122,4, 39,8. Анализ, вычислено для 9176 С 48,01, Н 3,13,6,22. Найдено С 47,67, Н 3,19, 6,31. в. 2-(2-Гидроксиметил-5-нитрофенил) этанол (4) Раствор 2-карбокси-4-нитробензойной кислоты(3,0 г, 13,3 ммоль) в ТГФ (60 мл) обрабатывают комплексом боран-ТГФ (53,3 мл, 53,3 ммоль) в течение 15 минут при 0 С. Реакционную смесь перемешивают в течение 18,5 часа, гасят добавлением ТГФ/воды (11, 30 мл), воды (20 мл), и слои разделяют. Водный слой экстрагируют повторно ТГФ(30 мл), объединенную органическую фазу промывают солевым раствором, высушивают над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме с получением продукта в виде белого твердого продукта(5,45 мл, 57,7 ммоль) и толуола (130 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. Растворитель удаляют в вакууме с получением 6-нитроизохроман-1,3-диона(соединение (3 а) по хеме 2) в виде желтого твердого продукта (10,51 г, 88). К раствору 6-нитроизохроман-1,3-диона (2 г, 9,66 ммоль) в ТГФ(40 мл) при 0 С добавляют по каплям в течение 40 минут борантетрагидрофурановый комплекс(35,6 мл, 1 М в ТГФ). Содержимое перемешивают в течение 18 часов при температуре 25 С, охлаждают до температуры 0 С, останавливают реакцию добавлением метанола (30 мл) и перемешивают смесь 8110 в течение 1 часа. Растворитель удаляют в вакууме,добавляют этилацетат (30 мл) и органическую фазу промывают 10 водной соляной кислотой. Водный кислый слой подвергают повторной экстракции этилацетатом (30 мл), объединенные органические слои высушивают сульфатом магния и выпаривают под вакуумом до содержания этилацетата в количестве 2 мл. Этот раствор фильтруют через силикагель и промывают метиленхлоридом (30 мл) для удаления примесей. Затем через силикагель пропускают этилацетат, удаляют растворитель в вакууме и получают твердое вещество, которое перемешивают в метиленхлориде и фильтруют с выходом диола в виде белого твердого вещества, 1,38 г, 73 . г. 6-Нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (5) К раствору 2-(2-гидроксиметил-5-нитрофенил)этанола (1,0 г, 5,07 ммоль), триэтиламина (1,8 мл,12,91 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляют по каплям в течение более 10 минут метансульфонилхлорид (0,9 мл, 11,63 ммоль). ТСХ показывает полное завершение реакции через 30 минут. 1 Н ЯМР (С С 1)8,17-11 (м, 2 Н) , 7,65 (д,3 9 Гц, 1 Н) , 5,36 (с, 2 Н), 4,49 (т,6 Гц, 2 Н), 3,25 (т,6 Гц, 2 Н), 3,08 (с, 3 Н), 2,98 (с, 3 Н). Реакционную смесь промывают 10 водной НС 1, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой сушат сульфатом магния, метиленхлорид удаляют в вакууме и обрабатывают остаток ТГФ (3 х 100 мл). Продукт 1,9 г был использован в следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки. Аммиак (50 мл) добавляют к димезилату (1,9 г) в ТГФ (30 мл) при температуре -78 С. Содержимое нагревают до температуры 24 С в течение 60 часов, аммиак отгоняют, а растворитель удаляют в вакууме с получением сырого продукта (786 мг, 82 ). Добавляют толуол и раствор фильтруют через сульфат магния, растворитель удаляют в вакууме, получая 721 мг (75 ) масла янтарного цвета. 1 ЯМР (СС 1 )7,97 (с, 1 Н) , 7,95 (д, 9 Гц,3 1 Н), 7,15 (д, 9 Гц, 1 Н) , 4,07 (с, 2 Н), 3,15 (т,6 Гц, 2 Н), 2,89 (т, 6 Гц, 2 Н), 1,98 (ушир.с, 1 Н). д. Трет.-бутиловый эфир 6-нитро-3,4-дигидро 1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (6) К раствору 6-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (840 мг, 4,71 ммоль) в метиленхлориде (17 мл),содержащем триэтиламин (0,72 мл, 5,17 ммоль),добавляют БОК-ангидрид (1,44 мл, 6,26 ммоль). Через 5 часов добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, разделяют фазы, органический слой высушивают над сульфатом магния, и растворитель удаляют в вакууме с получением продукта в виде белого твердого продукта (1,2 г, 92 ). Т. пл.138-41 С. ИК (КВ) 3056, 3018, 2982, 2935, 1734, 1684,1612, 1522, 1399, 1236 см -1.(283446 Па) в течение 5 часов. Отфильтровывают катализатор, растворитель удаляют в вакууме и хроматографируют на силикагеле этилацетатом/ гексаном с получением 42 мг (57 ) продукта. ИК (КВ) 3005, 2975, 2928, 1685, 1627, 1509,1423, 1365, 1166 см-1. 1 ЯМР (СС 1 )6.90 (д, 6 Гц, 1 Н), 6,56 (д,3 6 Гц, 1 Н), 6,48 (с, 1 Н), 4,47 (с, 2 Н), 3,60 (м, 6 Гц, 4 Н), 2,73 (т, 6 Гц, 2 Н), 1,49 (с, 9 Н) . Продукт, полученный по методу, описанному в примере 194 выше, может взаимодействовать с 4 трифторметилбифенил-2-карбоновой кислотой, как описано в примере 1, с получением -защищенного соединения , которое затем подвергается снятию защиты с получением соединения . Пример 195 Этот пример демонстрирует способ получения соединения , в соответствии со схемой 3. Цифры в скобках соответствуют цифрам, приведенным на схеме 3. а. 4-Трифторметилбифенил-2-карбонилхлорид Раствор 4-(трифторметил)-2-бифенилкарбоновой кислоты (9,08 г, 34 ммоль), тионилхлорида (12 мл) и диметилформамида (0,05 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. ЯМР показывает завершение реакции. Тионилхлорид отгоняют, замещая его толуолом(56 мл). Растворитель удаляют в вакууме с получением хлорангидрида кислоты в виде белого твердого вещества (9,46 г, 97 ). 1 ЯМР (1 )8,12 (дд, 1 Гц, 8 Гц, 1 Н),3 7,70-7,37 (м, 7 Н). 13 ЯМР С 31168. б. 3-(2-Гидрокси-этил)-4-гидроксилметилфенил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (10)(1,0 г, 5 ммоль) в ТГФ (40 мл), и реакционную смесь гидрируют в течение двух часов при давлении 50 фунтов/кв. дюйм (283446 Па). ЯМР показывает полное завершение реакции с образованием 2-(5 амино-2-гидроксиметилфенил)этанола (соединение(9) по схеме 3). 1 ЯМР ( )7,08 (Д, 2 Гц), 1 Н), 6,543 6,50 (м, 2 Н), 4,51 (с, 2 Н), 3,82 (т, 6 Гц, 2 Н), 3,802,95 (ушир. с., 4 Н) , 2,84 (Т, 6 Гц, 2 Н) . Катализатор отфильтровывают, добавляют триэтиламин (1,4 мл, 10 ммоль), затем по каплям в те 27 8110 чение 1 часа добавляют раствор 4-трифторметилбифенил-2-карбонилхлорида (1,44 г, 5 ммоль) в ТГФ (10 мл). Содержимое перемешивают в течение 24 часов, растворитель удаляют в вакууме и добавляют этилацетат (40 мл). Органическую фазу промывают водой (2 х 40 мл), сушат сульфатом магния,удаляют растворитель в вакууме и обрабатывают остаток толуолом (3 х 40 мл). При удалении растворителя получают 2,11 г белого твердого продукта,который оставляют в метиленхлориде (21 мл) на 18 часов, затем продукт отфильтровывают и сушат с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого продукта, 1,71 г (81 ). 1 ЯМР (С )10,22 (с, 1 Н), 7,73 (д,32 8 Гц, 2 Н), 7,62-7,28 (м, 8 Н), 7,20 (д, 8 Гц, 1 Н),4,96 (ушир. с., 1 Н), 4,69 (ушир. с., 1 Н), 4,43 (с, 2 Н),3,51 (т, 7 Гц, 2 Н), 2,67 (т,7 Гц, 2 Н). ИК (КВ) 3264, 3232, 3127 , 3124, 3106, 2956,2928, 1649, 1613, 1533, 1328, 1129 см-1. 13 ЯМР (С )( амида) 167,7, алифа 32 тические углероды 62,3, 61,1 36,0. Аналитические данные для С 233203 (расчет в ) С 66,50, Н 4,85,3,37. Найдено С 66,29, Н 4,79,3,27. в. (1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4 трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (соединение ) К раствору 3-(2-гидроксиэтил)-4-гидроксиметилфенил-амида 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (214 мг, 0,51 ммоль) и триэтиламина(0,18 мл) в ТГФ (8,5 мл) добавляют при температуре 0 С метансульфонилхлорид (0,085 мл). ТСХ показывает полное завершение реакции через 30 минут. Затем содержимое охлаждают до -78 С и добавляют аммиак, после чего реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при 25 С. Растворители удаляют в вакууме, добавляют метиленхлорид(10 мл) и водный 1 н раствор НС 1, и содержимое перемешивают в течение 1 часа. Фазы разделяют и водную фазу подщелачивают с помощью водного раствора гидроксида натрия до рН 12. Органическую фазу экстрагируют метиленхлоридом (4 х 10 мл), растворитель удаляют в вакууме с получением 108 мг белого твердого продукта, который хроматографируют на силикагеле, элюируя 5 метанолом/метиленхлоридом с 0,5 гидроксидом аммония. Продукт получают в виде белого твердого продукта (40 мг, 20 ). 1 ЯМР (СС 1 )7,76-6,83 (м, 11 Н) , 3,89 (с,3 2 Н), 3,52 (д, 7 Гц, 0,5 Н), 3,04 (т, 6 Гц, 2 Н), 2,74(м, 0,5 Н), 2,66 (т, 7 Гц, 2 Н), 2,27 (с, 1 Н). 13 С ЯМР С(только алифатические угле 3 роды) 47,8, 43,6, 29,1. Примеры 196-197 демонстрируют способ получения соединений по изобретению, который проиллюстрирован на хеме 3.(0,084 мл) в ТГФ (2 мл) добавляют при температуре 0 С метансульфонилхлорид (0,041 мл). ТСХ показывает полное завершение реакции через 30 минут. Добавляют бензиламин (0,132 мл) и содержимое перемешивают в течение 18 часов при 25 С и 60 часов при 50 С. Растворитель удаляют в вакууме,остаток растворяют в метиленхлориде (15 мл), промывают буфером с рН 9, фазы разделяют, а органическую фазу высушивают сульфатом магния. Удаление растворителя в вакууме дает сырой продукт в виде белого твердого вещества (204 мг), который вносят в 3, отфильтровывают и высушивают с получением продукта в виде белого твердого продукта (46 мг, 39 ). Т. пл.230-32 С. 1 ЯМР (С )7,73 (д, 8 Гц, 2 Н) , 7,6032 7,23 (м, 12 Н), 7,17 (д, 8 Гц, 1), 6,87 (д, 8 Гц,1 Н), 3,60 (с, 2 Н), 3,43 (с, 2 Н), 2,71 (м, 2 Н), 2,62 (м,2 Н). Аналитические данные для 303252 (расчет в ) С 74,06, Н 5,18,5,76. Найдено С 74,08,Н 5,38,5,76. Пример 197(2-Аллил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4-тифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты Метансульфонилхлорид (0,41 мл, 0,53 ммоль) добавляют по каплям к раствору триэтиламина(0,084 мл, 0,60 ммоль) и 3-(2-гидроксиэтил)-4 гидроксилметилфенил амида 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (0,1 г, 0,24 ммоль) в ТГФ (2 мл) при температуре -20 С. Через 15 минут после завершения добавления вносят аллиламин(0,09 мл, 1,2 ммоль), содержимое перемешивают в течение 18 часов при 25 С и затем в течение 70 часов - при температуре 60 С. Растворитель удаляют в вакууме, добавляют метиленхлорид (10 мл) и промывают органическую фазу водой с рН 12 (10 мл). Органический растворитель удаляют в вакууме с получением 281 мг сырого продукта. Этот материал хроматографируют на силикагеле, проводя элюирование 10 метанолом/метиленхлоридом с получением продукта в виде белого твердого продукта 8110 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Гетероциклические амиды карбоновой кислоты формулы 1 3 гдепредставляет собой СН 2, СО, С или О 2, выбран из ковалентной связи,алифатических гидрокарбиленовых радикалов,содержащих до 20 атомов углерода, которые могут быть монозамещены гидрокси (С 1-С 10)алкокси, (С 1 С 10)ацилом, (С 1-С 10)ацилокси или (С 6-С 10) арилом, и О,при условии, что, если Х представляет собой СН 2,обозначает ковалентную связь, выбран из следующих групп(1) Н, галоген, циано,(2) гидрокси, (С 1-С 10)алкокси, (С 1-С 10)алкилтио,(С 1-С 10)ацила, тиофенилкарбонила, (С 1-С 10)алкоксикарбонила,(3) (С 1-С 10)алкиламино, ди(С 1-С 10)алкиламино,(6-10)арил(С 1-С 10)алкиламино, при условии, чтоне может быть О или Н.(4) незамещенного винила, (С 6-С 10)арила, (С 3 С 8)циклоалкила и их конденсированных бензпроизводных, (С 7-С 10)полициклоалкила, (С 4-С 8)циклоалкенила, С 7-С 10)полициклоалкенила,(5) (С 6-С 10)арилокси, (6-10)арилтио, (610)арил (С 1-С 10)алкокси, (6-10)арил (С 1-С 10)алкилтио, (С 3-С 8)циклоалкилокси, (4-8)циклоалкенилокси,(6) гетероциклила, выбранного из группы, содержащей моноциклические радикалы и конденсированные полициклические радикалы, где указанные радикалы содержат всего от 5 до 14 кольцевых атомов, где указанные радикалы содержат всего от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы и где отдельные кольца указанных радикалов могут быть, независимо, насыщенными, частично насыщенными или ароматическими,при условии, что, если Х обозначает СН 2,обозначает Н или выбран из групп (4) и (6),где, когдасодержит одно или более колец,указанные кольца могут каждое, независимо, иметь от 0 до 4 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, циано, нитро, оксо, тиоксо, аминосульфонила, фенила, фенокси, фенилтио, галогенфенилтио, бензила, бензилокси, (С 1-С 10)алкила, (С 1 С 10)алкокси, (С 1-С 10) алкоксикарбонила, (С 1 С 10)алкилтио, (С 1-С 10)алкиламино, (С 1-С 10)алкил аминокарбонила, ди (С 1-С 10)алкиламино, ди (С 1-С 10) алкиламинокарбонила, ди (С 1-С 10) алкиламино (С 1 С 10)алкокси, (С 1-С 3) перфторалкила, (С 1-С 3) перфторалкокси, (С 1-С 10)ацила, (С 1-С 10) ацилокси, (С 1 С 10)ацилокси (С 1-С 10)алкила и пирролидинила и его фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединение по п. 1 и его фармацевтически приемлемые соли, где Х обозначает СН 2, СО или 2, выбран из ковалентной связи, Н,(1-10)алкилена и (С 2-С 10)алкенилена, каждый из которых может быть замещен фенилом,при условии, что, если Х обозначает СН 2,обозначает ковалентную связь, выбран из следующих групп(4) незамещенный винил, (С 6-С 10)арил, (С 3 С 8)циклоалкил, (4-8)циклоалкенил,(5) (С 6-С 10)арилокси,(6) гетероциклил, выбранный из группы, содержащей пяти- и шестичленные гетероциклические радикалы, которые могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ароматическими, и их конденсированных бензпроизводных, где указанные радикалы могут содержать всего от 1 до 3 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы,при условии, что, если Х обозначает СН 2,выбран из групп (4) и (6),где, когдасодержит одно или более колец, указанные кольца могут каждое, независимо, иметь от 0 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена, гидрокси, нитро, (1-6)алкила, (С 1 С 6)алкокси, ди(С 1-С 6) алкиламинокарбонила, (1-3) перфторалкокси, (С 1-С 10)ацила и (С 1-С 10)ацилокси. 3. Соединение по п. 2 и его фармацевтически приемлемые соли, где Х обозначает метилен,обозначает ковалентную связь,выбран из (С 6-С 10) арила, (С 3-С 8) циклоалкила и (С 4-С 8)циклоалкенила,каждый из которых может иметь от 0 до 3 указанных независимых заместителей. 4. Соединение по п. 2 и его фармацевтически приемлемые соли, где Х обозначает метилен или СО,обозначает ковалентную связь ипредставляет гетероциклил, выбранный из тиофенила, пирролидинила, пирролила, фуранила, тиазолила, изоксазолила, имидазолила, 1,2,4-триазолила, пиридила, пиримидинила и их конденсированных бициклических (орто) бензпроизводных, каждое из которых может иметь от 0 до 3 указанных независимых заместителей. 5. Соединение по п. 2 и его фармацевтически приемлемые соли, где Х обозначает СН 2 или СО, обозначает ковалентную связь,29 8110 обозначает Н, незамещенный винил, фенил, имидазолил,тиазолил, тиофенил, 1,2,4-триазолил, пиридинил и пиримидинил. 6. Соединение по п. 5, где Х обозначает СО. 7. Соединение по п. 5, где Х обозначает СН 2. 8. Соединение по п. 1, где связующая группа, образованная кольцевым азотом 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинового кольца, представленного в формуле 1, вместе с группой - Х, которая связывает указаннуючасть с указанным кольцевым азотом, выбрана из Сульфонамиды 9. Соединение по п. 8, где указанная связующая группа является амидом. 10. Соединение по п. 9, выбранное из группы,содержащей(2-бутирил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил) амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,(2-этоксиацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6 ил) амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,2-(4-фтфнил) ацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2 карбоновой кислоты,2-(3-метилбутирил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,(2-бут-3-еноил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6 ил) амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,(2-метоксиацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин 6-ил) амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,(2-этилтиоацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин 6-ил) амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,2-(6-диэтилкарбамоилциклогекс-3-енекарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4 трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,2-(циклопент-1-енилацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2 карбоновой кислоты,(2-гекс-3-еноил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6 ил) амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,2-(тетрагидрофуран-3-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты,2-(тиофен-3-илацетил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты и 2-(пиридин-2-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил амид 4-трифторметилбифенил-2 карбоновой кислоты. 11. Соединение по п. 8, где указанная связующая группа является остатком мочевины. 12. Соединение по п. 11, выбранное из группы,содержащей Фениламид 6-(4-трифторметилбифенил-2-карбонил) амино-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты,Гексиламид 6-(4-тифтмтилбифнил-2-кбнил) амино-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты,Бензиламид 6-(4-трифторметилбифенил-2-карбонил) амино-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты,-1-фенилэтил амид 6-(4-тифтмтилбифнил-2-кбнил) амино-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты и Пиридин-2-иламид 6-(4-трифторметилбифенил 2-карбонил) амино-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2 карбоновой кислоты. 13. Соединение по п. 8, где указанная связующая группа является сульфонамидом.

МПК / Метки

МПК: C07D 405/06, C07D 417/06, A61K 31/4725, C07D 217/04, C07D 217/08, C07D 401/06, A61K 31/506, C07D 217/06, A61K 31/472

Метки: лечения, композиция, секреции, основе, апо, кислоты, снижения, бифенил-2-карбоновой, гетероциклические, амиды, способ, млекопитающих, фармацевтическая

Код ссылки

<a href="https://kzpatents.com/30-8110-geterociklicheskie-amidy-bifenil-2-karbonovojj-kisloty-farmacevticheskaya-kompoziciya-na-ih-osnove-sposob-snizheniya-sekrecii-apo-v-u-mlekopitayushhih-i-sposob-lecheniya.html" rel="bookmark" title="База патентов Казахстана">Гетероциклические амиды бифенил-2-карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция на их основе, способ снижения секреции апо В у млекопитающих и способ лечения</a>

Похожие патенты