Способ получения N-[ 2-(4-фторфенил) - 1- метил ]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рацемата или L-изомера, или их солей

Хлоргидрат плавится при 132 - 138 С (из этанола и эфира). уП р и м е р 2. В 35 мл ацетона растворяют 3.38 г (0022 моль) (1)-М-метип-2-4 фторфенилнметил-этиламина. после чего добавляют 19 г (014 моль карбоната калия. а затем по каплям при перемешивании в течение 10 мин прибавляют 2.95 г (0025 моль) перегнанного бромистого пропаргипа. Температура смеси повышается от 22 до 25 С. Реакционную смесь нагревают при 55 С в течение З ч 30 мин при перемешивании. Реакционную смесь оставляют на ночь. фильтруют, промывают трижды, каждый раз с помощью 25 мл ацетона. и ацетоновый фильтрат выпаривают. Остаток перегоняют при 2 мм рт.ст. Таким образом получают 2.28 г (тНч-метил-М-пропинил-Ш-д-фторфенил 1-метил-зтиламина с выходом 51,7. т.кип 120 е 122 С (2 мм рт.ст. по Ю 1.5050.П р и м е р 3. В 310 мл ацетона растворяют ЗО.9 Тг (0519 моль) ц-М-метил-Ю-(дфторфенилъ-метил-этиламина. после чего добавляют 174. 5 г (126 моль) карбоната калия. а затем по каплям при перемешивании в течение 20 мин прибавляют 158-ный толуольный раствор бромистого пропаргипа (393 г. 0.227 моль). Температуру смеси повышают от 26 до 40 С. Реакционнуюсмесь перемешивают при 55 С стечение6 ч 30 мин. фильтруют. промывают ацетоном и ацетоновый фильтрат выпаривают. Остаток перегоняют при 0.6 мм рт.ст. Такимобразом, получают 16.25 г Ы-М-метил-М пропинил-2-(4-фторфенил) -1-метил -зтиламина с выходом 41,2 и т.кип. 90 92 С. П-р и м е р 4. В 60 мл ацетона растворяют 7.4 г (013443 моль) Н-М-метил 2-(4 фторфенилН-метиМ-зтиламина (п р о е 3.44 этанол). после чего прибавляют 28.9 г (021 моль) карбоната калия. а затем по каплям при перемешивании добавляют БОЗТБ-ный раствор 7.56 г (0045 моль) бромистого пропаргила в толуоле, Реакционную смесь перемешивают при 35 т- 40 С а течение 3 - 4 ч,фильтруют. промывают ацетоном и ацетоновый фильтрат выпаривают. Остаток перегоняют при 2 мм. рт.ст. Таким образом получают 3.3 г (--Ы-метил-М-пропинил-2-(4 фторфенилз-т-метилъэтиламина с т.кип. 120 122 С. по О - 1.5052. Хлоргидрат плавится(Т.пл. 88 т 91 С) подщелачивают 4 О-ным водным раствором гидроокиси натрия рН 12 т 13). Раствор экстрагируют хлористым метиленом и клористометиленовый экстракт высушивают над сульфатом натрия.К указанному кпористометиленовому раствору прибавляют 22.5 г 0.91 б моль) карбоната калия. после чего по каплям добавляют БШЪ-ный раствор 5.96 гпропаргила бромистого в толуоле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре а течение 5 ч. фильтруют и фильтрат экстрагируют сначала четырежды 25 мл 2 О-ной уксусной кислоты каждый раз. а после этого четырежды 25 мл 10-ной соляной кислоты каждый раз. Экстракты водной соляной кислоты подщелачивают 4 О-ным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют хлористым метипеном. Хлористометиленовый раствор высушивают и в раствор вводят газообразный хлористый водородцпри добавлении петролейного эфира получают 2.38 г хлоргидрата д-М-метил-М-пропинил-2-(4 фторфенил 1-метил-этиламина. Т.пл. 168 170 С а -1 П.89 (вода. с - 2.5). Выход 47.11,.основание по примеру 5. после чего хлористометиленовый раствор выпаривают. Остаток растворяют в 60 мл ацетона. добавляют 22.5 г (116 моль) карбоната калия и по каплям прибавляют БСГЪ-ный раствор 5.96 г бромистого пропаргила в толуоле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в толуоле и экстрагируют 10-ной соляной кислотой. Водно-кислотный экстракт подщелачивают дозе-ком раствором гидроокиси натрия до рН 12 т 13 и экстрагируют толуолом. Толуольный раствор высушиваюти подкисляют 31 -ным этанольным ргство ром хлористого водорода до рН 3. Выпада- .ющии в осадок кристаллический продукт фильтруют. промывают холодным ацетоном и высушивают. Таким образом получают 2.05 г продукта. который идентиченс соединением. полученным по примеру 5. Выход 40.675. в П р и м е р 7. К 10 г (0028 молъдоснования 43 дигидрата -)-тартрата ЬНЧ-метил-З(4-фторфенил)-1-мвтил-этилвминаприбавляют раствор 7.5 г гидроокиси натрия в 25 мл воды и 17 мл толуола. Смесь перемешивают в течение 30 мин. Фазы разделяют и водный слой экстрагируют трижды топуолом. каждый раз по 6 мл.Полученный таким образом толуольныи раствор прибавляют к раствору 1,37 г гидроокиси натрия. 0.04 г бензилтриэтипаммоний хлорида и 5 мл воды. К смеси по каплямреакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Фазы разделяют. толуольный слой экстрагируют дважды, каждый раз по 7 мл 5-ной уксусной кислоты и дважды. каждый раз по 10 мл тазе-ноя соляной кислоты. Водножиспотный экстракт подщелачивают добавлением 40-ного раствора гидроокиси натрия и после этого экстрагируют толуолом. После вьтсуьвивания толуольныи раствор подкисляютдо рН 3 31-ным этанольньтм раствором хлористого водорода. Кристаллический продукт фильтруют, промывают холодным ацетоном и высушивают. Таким образом лолучают 2,72 г продукта, который идентичен с соединением, полученным по примеру 5.(1117 моль) карбонате калия. после чего по каплям добавляют бОЭБ-ныи раствор 8.66 г(008 моль) бромистого пропартила в толуоле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и фильтруют. Топуольный фил ьтрат экстрагируютдважды каждыи раз по 7 мл бЗкнои уксусной кислоты и дважды каждый раз по 10 мл 10-ной соляной кислоты. Водно-кислотный экстракт обрабатывают согласно примеру 7. Таким образом получают 2,6 г продукта. который идентичен с соединением. полученным согласно примеру 5. П р и м е р 9. К раствору 6.0 гЮЛЗБ моль) Щ-М-метил 2-(4-фторфенил)т 1-метил- этиламина и 60 мл ацетона добавляют 33.6 г(024 моль) карбоната калия. после чего по каплям при 25 т 3 ОС и перемешивании прибавляют 7115110037 мол ь) ЕДЗ-дибромпропена в течение 20 25 мин. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение б ч. фильтруют и упаривают. Остаток перегоняется под вакуумом при 4 5 мм рт.ст. Таким образом получается 6.52 Ш-Ыметил-М-(2-бромпропенищЗНЗ-Ффторфенил)-1-метилэтиламина с выходом 63,3. Т.кип. 142 - 143. по 2 1.5234.В 35 мл этанола растворяют 2.5 г указанного продукта, после чего добавляют 5 мл ЗОЭБ-ного раствора гидроокиси калия. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч и выпаривают. Остаток обрабатывают водои и экстрагируют бензолом. После высушивания бенЗОЛЬНЫЙ раствор ПОДКИСЛПЮТ ЭТВНОПЬНЬЕМ раствором хлористого водорода. Выпадающии в осадок продукт реакции фильтруют и высушивают. Таким образом получают 2.2 г хлоргидрата Ы-М-метил-М-пропинил 2-(4 фторфенилН-метищнэтиламина. т.пл. 131 133 с.)-Мметил 2 ь(4-фторфенил)1-метил- атиламина и 1.46 г 0.О 0973 моль) В-виннои кислоты растворяют в 15 мл этанола. Полученную смесь охлаждают до 10 С и кристаллируют в течение Б 8 ч. Кристалли ческий продукт фильтруют и промывают хо-Полученную соль 0.5 г) суспендируют в 3.2 мл воды и добавляют 1.3 мл 10-ного раствора гидрооксида натрия после чего полученную смесь экстрагируют эфиром. Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. В результате получают НМ-метигт-Мчр-(ч-фторфенилН-метигЦ-этиламин. сЦо 2 -0.б 32(этанол). П р и м ер П. Повторяют методику примера 5. используя в качестве исходного 0.05 моль -)Мметил-2-(1-аминофенил)1 метиЩ-этиламина. В качестве основного вещества получают 5.2 г Н-М-метилЪН-фторфенил 1-метил-этиламина. Т.кип. 88 - 90 С 10 мм Ноют ао 20 -3.4 В этанол, который реагировал с бромистым пропаргилом. причем обработку проводят согласно методике примера 9. В результате получают 3.1 г НМ-метил-Мпропинил-З- (4 фторфенил)-1-метил-атиламина. Т.кип. 120 122 С (2 мм Н 9 стпв 2 1.5052. Гидроклорид имеет температуру плавления 169 171 С ав 29 -6.2 этаноп. с 2.4). сов 2 -1 о.9 в (вода. с 2.9).Синтезированные в результате предлагаемого способа соединения испытывают на фармакологическую активность.Используются следующие обозначения 1 А хлоргидрат -МметилМ-2-пропинил)2-(4-фторфенилН-мвтилзтиламина1.1.1. Измеренные в гомогвнизате головного мозга и печени крыс, освобожденном ОТ КЛЕТОЧНОГО ядра.Субстраты МАО-В МС-РЕА 0.2 ММ спе ифическая активность Оду Симл МАОд 1 С-БНТ 5.0 мм специфическая активность 1125 Ст/мл. Вывод 1 А является более активным и более селективным ингибитором МАО типа в, чем рСЛР и п-ВгР при испытании Еп что на гомогенате крысиного мозга и печени.1.1.2. Измеренные на митохондрии головного мозга крысы.Метод, Из головного мозга крыс-самцовц вида СРУ весом 200 ч 250 г митохондрииполучены следующим образом после обезглавливания гомогенизат ткани получен в 0.25 Мсакарозе. Он центрифугирован в течение 15 мин при 9000 об. и осадок был внесен в 0.25 м сахарозу.Су траты млол сит м ент млеВ 2 х 10 М РЕА.Вывод 13. проявляет себя как оченьактивный и селективный ингибитор МАО типа В при испытании т упгона митохондриях крысиного мозга.1.2. Ин виво испытания. оцененные в гомогенизате головного мозге и печеникрыс. освобожденном от клеточного ядра.Метод крысы обработаны подкожно различными дозами веществ и спустя 4 чПОСЛЗ ВВЕДЕНИЯ ВВЩЗСТВЗ ОВГЗНЫ ИЗВЛВЧЭННМАО-В ингибиторами, ин вивоони проявляют большую активность. чем р ВгР.цнгибиторная активность поглощения тирвмина на легочных артериях кроликов. Для опытов использованы кролики обоих полов и весом 2 - 4 кг. Кролики были умерщвлены ударом в шею и сердце немедленно изъято и помещено в продуваемый кислородом раствор Кребса. Состав раствора Краб д дсаммоль-литр Нас 111.КС 147. СаСЬ 2.52 М 95041.64 МаНСО 3 25, КН 2 РО 4 12, глюкоза 11. Кроеносный сосуд очищен от соединительной ткани и спираль шириной 1,5 мм вырезалась из ткани. Полученный таким образом сегмент кровеносного сосуда помещен в 5 мл баню с органом. содержащей раствор Кребса. через который пропускают газовую смесь. состоящую из 95 02 5(302. и который термостатировался при 37 С. Механическая активность зарегистрирована на полуизометрическом компенсографе. используя 1 г заранее установленного груза.Поглощение тирамина ингибировано на указанном препарате соединением 18 в зависимости от дозы 1 С 5 о 4.5 к 105 М. При этом соединения рСР и рВгР не проявляют ингибирующего действия.Вывод. ЧА ингибирует поглощение тирамина в терминалы норадренергического нерва в палочке легочной артерии кролика. тогда как рСдР и рВгР не оказывают этого действия. кРезультаты ингибирования поглощения биогенных аминов приведены втаблЗ.Вывод. 1 А является активным ингибитором поглощения биогенных аминов. Определение МАО-В активности п что у кошкипутем измерения эффекта внутривенно вве-ФЭА выделяет норадреналин из терминалов нервов мигающеймембраны в количестве. зависящем от дозы. Поскольку ФЭА является специфическим субстратом для МАО-В в печени. селективные ингибиторы этого фермента усиливают действия ФЭА. как показывает сдвиг влево кривой ответа на дозу после введения МАО-В ингибитора.Результаты. 1 А в дозе 0.1 или 0.25 мгкг значительно усиливает эффект ФЭА в этом опыте и сдвигает влевокривые ответа на дозу. . Вывод. 1 А является очень активным селективным ингибитором МАО-В ин виво у кошки.Повышение дозы ФЭА индуцирующегоРезультаты приведены в таблА. . г- Активность, вызываемая ФЭА-при дозе 40 мггкг. усиливается соединением 1 А при дозах 0,5 - 0.25 мг кг подкожно в зависимости от дозы.Испытания центральной нервной систе мы Испытание модифицированного вздра 9гиаания, Соединение тл не ингибирует рефлекса уклонения у крыс при дозе 15 мг/кг.обмена веществ) у крыс. . Испытание активности на потреблениепищи. Испытания проведены после 96 ч голо даньтя крыс (П д 70 131 кдгда соединение 1 А вводится подкож но при дозе 5 мг/кг. то главным образомодночасовое потребление пищи значительно понижено. а когда были использованы более высокие дозы (10 - 15 мг/кг, подкожно. пятичасовое потребление пищи было значительно понижено.Кататония. индуцируемая тетрабеназином при дозе З мг/хг. ингибируется в зави симости от дозы обоих соединений 1 А и 113.На инертных крыс-самца соединение 1 Аоказылаетсильноеъдлительнопродолжающее ст тупируэощее действие. Возбуждающая похоть активность от одной единичной дозы (ОД и 0.25 мг/кг соответственно значительно увеличивает количество эякуляций (внезапных извержений семенной жидкости) за 24 ч и 2 3 и 4 недель,соответственно. после введения соединения ТА. относительно контроля.Испытания проведены на самцам и самках крыс-альбиносов вида СГУ весом 100 120 г. Соединения введены внутривенно и животные были под наблюдением втечение 48 ч.гСэо Головной мозг МАО-В (М)В та 6 л.5 указаны значения ЛЭ 5 о для испытанных соединений.Из табл.5 видно. что соединения. полученные в условиях описываемого способа, менее токсичны чем рСРБлагодаря высокому специфическому спектру фармакологической активности соединения могут быть использованы в качестве антидепрессанта путем противодействия связанному с возрастом ослаблению функции чернополосатого донаминзргического нейрона. улучшить качество жизни старых людей.в виде рацемата или Ь-изомеоа или их солей путем конденсации 2-фенил изопропилпроиэводного общей формулыН т СН 2 С СН или СН 2 СВГ СН в случае, если Н СН 2 СВг СН 2. полученный продукт подвергают дегидрогаллоидированию и целевой продукт выделяют в виде рацемата. Ь-изомера. о свободном виде или в солевой форме.