Способ получения N-[2-(4 фторфенил)-1-метил] – этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рацемата, или его L-изомера, или его солей

Цель изобретения - вывление в ряду Ы-феннлиэолропилалкиламииов новых соединений, обладающих более высокой антидепрессантнон активностью в сочетании с избирательным ншгибирующм МАГ) - В эффект действием.П р и м е р 1. В запаннной трубке втшшше 5 тншрышп Д 72 гНфторфенил 3-2-хлорпропаиа и 1,6 г Нметил-лроларгиламина. Реакционную смесь растворяют в 302-нем водном этаноле, содержащем хлористоводороднут кислоту, и выаришают. Из остат ка получают 0,35 г илоргидрата (23 Ы-метилЫ 2-лропинил)2(дфторфе нил)1 метилэтиламиа. Т.лл. 130-1 з 2 с.(д-фторфенил)2 илорпропана и 25 мл 25 ного метиламина прнодят во взаимодействие в герметичной трубке в теченнеп 5 ч при 7 О 8 ОС. Смесь окладе дают, подщелачишают и экстрагируют бензолом. соединенную органическую фазу высушивают, фильтруют н вышарнвают. Остаток перегоняют в вакууме.д,6 г полученного таким образомН-метил-2(дтфторфенил)1 чметнлэтиламина (т.кипД 87 ч 90 С 10 м рт.ст. 21 1,4920) растворит в 8 мл ацетона, куда добавлено 25,28 г (О 19 моль) карбоната калия,затем добавляют по каплям при пере мешнвании 4,0 г 0034 моль дистиллнрованного пропаргилбромнда. Реакционную смесь перемешивают в течение 3,5 ч при 55 С затем охлаждают и фильтруют, промывают ацетоном И Д фильтрат выпаривают. Остаток пере гоняют в вакууме.Таким образом полуают 3,15(13 Ы-метил-П-пропиннл-2(4 фторфенил) 1-метилзтнламмна. Т.кнп. 120 122, по мм ртст. п а дэово.П р и н е р 3. 83 д г (0,0 З моль) Х(Дфторфеннл)2 тпропилптолуол сулъфоната и 8,26 г Нпропаргилами на приводят во взаимодействие в герметичной трубке в течение 5 ч при 1 ОС Смесь растворяют в бензоле,затем экстрагируют аоднм раствором соляной кислоты. Водный слой подшелачивают экстрагируют бензолом,сушат, фильтруют и выпаривают.Оста ток перегоняют в вакууме.2,65 г полученного таким образом Н З-п-пропитш- 24 д-фтерфенип т метил этнламина (т.кип. 11712 оС. 13 нм рт.ст. П - 1,5 О 72) растворит в 16 мл ацетона, куда добавлено 2,55 Г Метидиоднда. Смесь нагревают с ооратньм холодильником 2 ч, затем фильтруют н выпаривают. Остаток растворяют в 1 О 2 ном растворе соляной кислоты, осветляют и фНльтруют.Фншьт рат лодщелачнвают н экстрагируют то луолом. После сушки толуоловый раствор подкисляют этанольным раствором соляной кислоты. Выпавший в осадок продукт отфильтровыаают и высушивают. Таким образом получают 2, г хлорнстоводородного (1)-МметмлЫпролиннп 2(4 фторфенил)1 метнл этиламнна т.пл. 131133 С.(3 Нметнл 2(4 фторфенил)1 ме тилатнламина полученного по способу, описанному в примере 2, приводат во взаимодействие с 7,5 гв течение 5 ч при О-5 С. Выделивт шуюся соль отфильтровыаают и промывают водой10 г (0 О 28 нопь) из 13,9 г попученного таким образом дигидратаИметип 2 фторфенип 3 ме тилэтиламингемитартрата (тпл. 889 С) растворяют в воде, подшелачнвают и экстрагируют дихлормета нон. Органчески слой высушивают,фильтруют н выпаривают. Остаток растворяют с 60 мл ацетона, затем докарбонат та калия, после чего прилншают по каплям при перемешивании 60 иы толуоловый раствор 5,96 г лропаргил оромида. Реакционную смесь перемешивают в течене 3 ч, затем фильтруют н вышариают. Остаток растворяют в толуоле и экстрагируют 102 ным раствором соляной кислоты. Водный экстракт подщелачивают и зкстрагиру ют топуолом. После сушки толуоловыо раствор подавляют до рн 3 312-нын этанольным растворомсолянои кислот ты. Продукт отфильтровывают,промыва ют ацетоном и сушат.Таким образом получают 2,0 г хлор ристоводородиого (1)НнетнлНлро пинил-(4 фторфенил 1 метнл этнламина. Дол. 6810 С ф 1089 -(вода, с 2,5).сульфонпта приводит во взаимодействие с г (О, моль) Мметнлпропи ниламнна н герметичной трубке в течение 5 ч при 70-8 ОС. После охлажде ния реакционную смесь растворяют в 302-нон этанольнон растворе соляной кислоты н выпаривают. Остаток многократно кристалливуют из этанола.5 г (008 моль) из 6,7 г полученного таким образом хлористоводороднога М-метнл-Ы-пропиннп-2-(4-панидифенил-1-метил-этнламнна (т.пл. 6 д-167 С растворяют в смеси 10 мл воды и 3 мл концентрированной соляной кислоты, после чего добавляют 4,7 г цинковой пыли. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 75 с. Затем раствор подщелачивают и экстрагируют бензолом. Органический слой высушивают н фнльтруют,аатем выпаривают. Таким образом получают 5 г неочищенного Ш-метил-Ы-прооинил 2(йамннофенил)1 нметил-этиламина,который диазотнруют в среде фторборч ной кислоты. Полученньт таким образом диазонийфторборат разлагают хлориддом меди (1) при ВОПС. Получают НметилНипропннил-2(4-фторфенил) 1 метилэтиламин. Смесь подщелачнва ют и экстрагируют бензолом. Органический слой высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток дистиллируют в вадттне.Таким образом получают ,7 г (1)Ы-метипМ-пропиннл 2-(4-фторфенил) 1 метил-зтиламина. Т.кип. 20 22 с т 2 мм рт.ст.,п 135054.П р и м е р 6. 8,28 г О 0 д 95 моля) -Ынетнп 2-(д-фторфенил)-1 метил-Н-этиламина растворяют в 45 мл толуола, К полученному раствору добавляют 0,078 г бензилтритипаммоний хлорида н параллельно добавляют 6,48 г (0,0545 ноля) бромистого пропаргнла и при перемешивании в течении 5 мин прикалывают раствор 2,) г(О,05 д 3 моль) гидроксида натрия в 7,5 мл воды. Температура реакционной снеси повьтается от 23 до 26 С.Реакционную смесь перемешивают при 26 2 ВС в течение 20 ч, после чего происходит разделение фаз, И толуольньй слой сушат над безводным сульфатомнатрия и выаривают. Остаток перегоняют при 8 ПВ 2 С 0,1 м ртутного столба. В результате Получают 5,05 г -н-метнл-Ы 2454Гндрохлорип этого вещества имеет т.пл. 132-133 С (из этанола и эфира), Вычислено,2 С 65,59 Н 7,09Шметил-2-(чфторфенил)-метип-этнламина растворяют в 35 мл ацетона, после чего добавляют 19 г 0,1 д моль карбоната калия н при перемешивании, в течение 10 мин,прикалывают 2,95 г (0,025 моль) пеерегианного бромистогопропаргила,Температуру смеси повьшают от 22 до 25 С- РЭЗКЦИОННУЮ смесь в течение 3,5 ч нагревают при 55 С и перемешивании. Затем реакционную смесь выдерживают В течение ночи, фильтруют,трижды промывают 25 мл порциями аце тона и ацетоиовый фильтрат выпаривают. Остаток перегоняют при давлении 2 мм рт.ст. В результате получают 2,28 г -Н-метил-И-пропннип-2-(4 ФТОРФЕННЛ-1-метил-зтнламнна.Выкод 51 72. Т.ки 1 т. 120-122 С, 12 ммртстСннтеэированное при осуществл- Ы нин предлагаемого способа соединение было испытано на фармакологическую активность.Использованы следующие обозначения 1 А-клоргндрат Н-метил-Н(2-пропнннл)-2-дфторфенил-метилэтипаиина (ПФФ) 1 Вхлоргидрат.1.. Измерение в гомогенизате головного мозга н печени крыс,освобожденном от клеточного ядра.Субст1.1.2. Измеренные на митохондрии головного мозга крысы.Метод из головного мозга крысСЭМЦОН Энда СРУ весом 200-250 г МЙТФхондрии были получен следующим образом.После ооезглавливання гомогени зат ткани был получен в 0,25 М саха розе. он был центрифугирован в тече ние 15 мин при 9000 об. и осадок бы внесен в 0,25 Н сахарозу. 41.2. Ни внво испытания, оцененные в гомогенизате головного мозга н печ чени крыс, освобожденном от клеточного ядра. Метод крысы были обработаны подкожно различными дозами веществ и спустя Д ч после введении вещества органы были извлечены И МА 0 активт ность бьша определена так, как это раскрыто в 1.1..2. Ингибнторная активность поглощения тиранииа на легочных артериях кролишов.Для опытов были использованы кролики обоих полов и весом 2-Ь кг.Кроч пни были умерщлены ударом в шею н сердце немедленно было изъято и помещено в продуваемый кислородом раствор Кребса. Состав раствора Кребса,миоль/п ЫаС 1 311 КС 1 4,7 СаС 11252 мдво, 1,64 НаНС 05 25 КН 1 РОц 1,2 глюкоза 11. Кровеносвый сосуд был очищен от соединительной ткани и спираль шириной ,5 мы вырезалась из ткани. Полтченны таки образом сегмент кровеносного сосуда бьш-помещен в баню с органом, содержащую раствор кребса, через которую пропускали га зовую смесь, состоящую из 952 Од 52 СО н которую термостатнровали при 37 С. Механическая активность была зарегистрирована на лолунзомет рическом коипенсографе, используя г заранее установленного груза.Поглощение тирамина было ннгибн ровано на вышеуказанном препаратесоединением В в зависимости от дозы 1135 а,5 кон.4. Активности, стиулнруюшие ак- тивностъ внешнего фензтнланина (РВА)4., Активность, стимулирующая нигательную мембрану анестезировант ных.кошек.Нигателъная мембрана сжимается при введении внутривенно дозы,зави снмой от РЕА. Кривые активности сжатия от РВА являются дозами, которые зависимо сдвигаются влево при вНУТ ривенном введении соединения ТА при дозе 0,1 или 0,25 мг/кг.Активность, вызываемая РЕА при дозе 50 мг/кг, усилнваетсясоедииениеи А при дозах 0,5-0,25 мг/кг подкожно в зависиости от дозы, 5. Испытания центральной нервной систем.Соединение КА не ингибирует рефлекса унлоненя у крыс при дозе Н 5 мг/кг (метод Кнолл, 1963).Соединения КА при дозе 5 кг/кг не повьшшет метаболизма обмене веществ) у крыс.5.3. Испытание активности на потребление пищи.Испытания бпи проведен после 96 ч голодания крыс (п О 13).Когда соединение 1 А вводилось подкожно при дозе 5 м/кг, то главным образом одночасовое потребление лищи было значительно понижено, а когда были использованы более высокие дозы (1 О 15 мг/кг, подкожно), пятичасовое потребление пищи было значит телъно понижено.Кататонин, индуцируемая тетрабен авнном при дозе 3 мг/кг, ингибируетч ся в зависимости от дозы обоих сост динений А н 1 В. ЬЭ 51 А 2,6 нг/кг ЬВЮ-дв 2,9 иг/иг.6. Испытания сексуальной активности крыссанцов.На инертных крыссамцов соединение 1 А оказывает сильное. длительнопродолжающееся стимулирующее действие. Возбуждающая похоть активность от одной единичной дозы 0,1 мг/кг н 0,25 мг/кг соответственно значительно увеличивает количество эокуляцнй за 24 ч и 2-3 и д недели соответстч венно после введения соединения А относительно контроля.Испытания был проведен на самцах крысгалъбиносов вида СУ весом 100-20 г. Соединенин были введены внутривенно и животные находились под наблюдением в течение 48 ч.В результате для испытуемого вещества ПА токсичность 11350 было 60 мт/кг, для 1 В Ед мг/кг, для рС 1 Р - 35 мг/кг.Проведенные испытания ни нитро на гомогенатак крысиного мозга и лен чени н мнтокондринк крысиного мозга показали, что предлагаемые соединения являются более активными и селектнвныи ингибиторами МАОтнла. В, чем рС 1 Р и рВгР. Испытания ни визана крысах показали, что А(ПФФ) является селективнъм МАОБ ингибитороми более активньмд чем рВгР.При этом 1 А не ингибирует поглощение тирамнна в терминале норадренергнческого нерва в полоске легочной артерии кролика.Биологическая активность предлагаемых соединений обусловлена тремя различными биопогическии действиями селективное ингибирование МА 0 В типа (фермент моноамнноксидазе) ингибирование поглощения катеколами нов и косвенно действующих моноами нов, например тирамина зашита нейроиа от зидогенно (6 ОНПА) и экзогено (мат) селективно действующих токсинов.Сочетание этих биологических действий имеет исключительно важное зна чеиие для получения селективного и сильнодействующего ЫА 0-В ингибитора без сьфного эффекта.Благодаря высокому специфическому спектру фармакологической активности предлагаемые соединения могутбыта использованы в качестве антидепрессанта путем противодействия связанному с возрастом ослаблению фуик ЦИК Ч ЕРНОПОПОСЗТОГО ДОПОМННЗРГ НЧЕСКО го нейрона, улучшить качество жизни старыхлюдеи. Ф о р м у л а и з о б р е т е н н я Способ получения Ыч 2(4-фторфенгон цнснгсесн сиз сна .в виде рацемата или его Ь-изомера,или его солей, о т л и ч а ю щ и й с н тем, что феиилизопропнлъное производное формулыЧ инд 2 ж где НСН 2 С Е СНН не - н, сн, в случае, если Е. - -СНСЕСН,Н, д Н,полученный продукт метилируют и,в еду чае если КчН, К, СНд полученный продукт вводят затем во взаимодействие 6 НС(ЪЛНдВг н, в случае, если 3 Под, продукт восстанавливают, затем полученное аминопроиэводиое диаэотн руют в среде фторбориой кислоты, с последующим разложением диаэоний фторбората хлоридом меди и целевой продукт выделяют в виде рацемате Ьчнзомера или его солей.