Способ получения делмопинола и производные изоксазолидина

Изобретение относится к новом СПОСО Бу получения депмопинола гесНЧЫЦепмопнтгол а также новых промежуточных продуктов.использованных в процессе синтеза. Делмопинол является соединением. которое показало многообещающие резул ьтаты как ингибитор пятен сыпи. поэтому его можно использовать качестве компонента. ггапример. полоскание для Ша ИЛИ 3315 ных паст. Делмопинол является морфолиновым соединением. Известны некоторые промышленные методы. которые можно использовать для приготовленияморфолиновых соединений такого типа.Вплоть до настоящего времени делмопинолдержащему 1 Б стадий. Очевидно. что такой промышленный процесс поглощает больШОВ КОЛИЧЕСТВО времени И УСИЛИЙ.-Це,пь изобретения - создание промышленного процесса. требующего меньше времени и усилий. дающего желаемые выходы и большие количества соединений. - .Цель достигается тем. что депмопинол получают в результате реакции моно- или полиненасыцденного соединения Общей форд-аулы (Н) СИ СН-К . где Н представляет собой 2-пропилпентил, необязательно содержащий одну внутреннюю двойную связь. или З-эамещенглыи-Ъпропилпентил. где заместитель во 2 положении является удаляемой группой. подвергают взаимодействию с морфопиннитроном(Н) с получением соединения общей формулыгде Н имеет вышеуказанные значения. в виде смеси син и аггтиизомеров, с последующим восстановительным размыкая-кием кольца в полученном соединении с образо 4097ванием смеси соединений (На). (мы и (Нс),имеющих формулыгде П представляет Ъпропилпентил, обработкой полученной смеси соединений хлорирующим агент ом с Получением смеси соединения общей формулы (Уз) и хлораналогов соединений общей формулы (ул) и (Ус). дехлорированием этой смеси и М-алкиллироааниам полученного при этом соединения общей формулы (На) с последующим выделением целого продукта.Моно- и полиненасыщенные д-пропилгептилоаые соединения (Н) получаются согласно примерам 1-5.Уходящими группами на стадии а) могут быть любыми из обычных уходящих групп и обычно выбираются из следующего набора гидрокси. алкокси. ацетокси или тетрагидропиранилокси.Морфолиннитрон т. использованный в качестве исходного продукта может быть получен из М-гидроксилморфолина путем окисления-например, желтым оксидом ртути. палладием или другими окислителями. либо из того же предшественника путем фогохимического или электрохимического окисления. Он может быть также получен непосредственно из морфолина путем окис пения 2-фенилсулЬФОНИЦЗ-З-Фенилоксахириди н о м и л и путе м каталитического окноЛЕННЯ с нсподтьзованнсът пироксида водорода И катализаторамапример. диоксида селения или вольфрамата натрия. Морфолиннитрогг недостаточно стаби-лен для тогоштобы его можно было выделить,и поэтому используется непосредственно для реакции с ненасыщенными соединениямиш).Соединения Нг-анти и Щ-син (как рецематы) получаются согласно примерам 6-12 с желаемыми выходами. а непрореагировавшее исходное соединение легко может быть выделено и снова запущено в реакцию. Образующиеся соединении являются диастереомерами с соотношением 90-9836 Шанти н 2-10 Ч-син. Стереохимия аддуктов основана на аналогии. Стереохимия соединений Щ. равное как и степень ненасыщениости. не являются решапогцими факторами для синтеза о целом. Все соединения шприводят к одному и тому же конечному продукту через следующие стадииВосствнолительное раскрытие кольца можно провести путем обработки соединения (М) и (11), желательное всего. кислотой. например. пара-толуолсульфоновой кислотой, в низшем спирте. например (предпочтитепьно а нзопропаноле. в восстановитель.Последняя состоит из катализатора. желательное всего Ро-Сб при дгВдеНИН ВОДЕ рода лучше всего 3-7 атм.Получение соответствующих хлоранглотов (Ша) и (Но) проводят путем реагирования реакционной смеси с клорИРУЮЩИМ агентом, желательное всего кипячением сстадию дехлорировгния проводят путем гидрирования. используя при этом в качестве катализатора лучше всего никель Ренея.Стадию алкилирования лучше всего проводить обработкойжлоратанолом и иодидом калия и, в промежутках. гидроксит дом калия, получая желаемый 3-(4-пропилгепти 4 морфолин-зтаноп.Наиболее важным в изобретении является получение промежуточных продуктов(Ш) и м, поскольку они являются ключевыми промежуточными продуктами в процессе получения депмопинола.г Изобретение иллюстрируется примерами. из которых 1-5 касаются получения конечных алкенов/алкинов. Примеры 642 относятся к получению изоксазолидинов(И) и изоксазолинов (У). а примеры 1345 иллюстрируют конечное получение делмопинала.К 100 г д-пропилгептил бромида в 400 мл бензола добавляли 90 г трет-ВиОК в 300 мл диметилсульфоксида. В процессе добавления температуру поддерживали ниже 50 С. Смесь перемешивали а течение 2 ч. после чего добавляли 600 молоды. Органическую фазу отделяли. а водную фазу экстрагировали петропеиным эфиром (тппл.40-Б 0 С). Сложные органические фазы про мывали водой и солевым раствором.Выход 23.2 г (т.пл. 56-90 СГ 5 мм рт.ст.). н-яср со со доз (он. сна). 1.2 ЮН. СН 2 СН). 2,0 2 н. сн 2 с-с), 435.1 (ан. СН 2) 5.5-Б.0 (1 Н. СН-С).К 80 г РВг 3 а 250 мл сухого диэтилового эфира медленно добавляли 46 г д-гидроксиФпропнл-Ъгептена при 630 ч (-20)С. После добавления температуру поддерживали в интервале 625) - -10)С а течение 2 ч. асмесь выливали на лед (500 г) и добавляли диэтиловый эфир (500 мл). эфирную фазу отделяли и промывали раствором НаНСОз(15-5) и нагревали с обратным холодитльником в течение 2 ч. После охлаждения добавляли 1000 мл диэтилового эфира и эфирный раствор промывали с 5 М НС (21300 мл) и водои (3 к 250 мл. осушали с 1149504 и выпаривали. Остаток (382 г) перегоняли и получали 30.6 г фракции. кипящей при 48-5 БС(8 мм рт.ст.). ГХ показалзнто она состоит на 47 ЦИС/транс-4-пропили 1 А-гептадиена(не выделилии 46 4-пропил-1 Зчептадиена. 1.4- и 1.3-изомеры разделяли методом препаративной гааожидкостнои кроматогч рафии (Регкйп Е 1 тег Р 21) на колонке 12 м к в мм с 20 карбоваксом 20 М. 180 С и при давлении азота 1.9 атм яме (со со113 г д-гептанола а 1000 мл сухого диэтидОВОГО ЭФИРЗ МЭДЛВННО добавляли к раствору аллилмагния Бромида. приготовленного из 38.5 г Мо и 173 г аллилбромида в 500 мл сухого диэтилового эфира. После добавления смесь кипятили с обратным холодильником в течеНИВ 10 Ч- Реакционную смесь выливали на смесь 150 г льда. 450 мл 20 Мндс и 350 д БМ НСЕ. эфирную фазу отделяли. а водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиры(3 к 300 мл). После этого составные органиче. окне фазы промывали раствором Ма 2 С 03 иК смеси 52 г 2-пропилпенганола и 36 г пара-толуолсульфоновой кислоты в 175 мл хлороформа добавляли при 0-ЗС и при атмосферном давлении паров азота 48 г пиридина. Смесь выдерживали в течение 30 мин при 0 С. а затем в течение 19 ч при комнатной температуре. После охлаждения реакционной смеси добавляли ЗМ НС (300 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой и солевым раствором. Осушка с Маддзод и выпаривание дали 110 г Ъпропилпентил тозилата. НУЯМР (СОСЫ (5 0.8 6 Н. сна). 1.1-1.8 ЮН. СН 2. СН). 2.4-3 Н. АгСН). 3.92 Н. ОСН 2. 72-19 (дн. АгН).18.4 г комплексачэцетилида лития с этилендиамином были заряжены в наполненной аргоном колбе. После этого добавляли Диметилсульфоксид (100 мл) и смесь охлаждали до 15 С. Медленно добавляли 50 г 2 пропилпентиггпаратолуолсульфоната. После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. а эатем добавляли 50 мл воды. осторожно и энергично перемешивали, при этом поддерживали температуру ниже З 5 С. Смесь выливали в 600 мл воды и экстрагировали гексаном Зх 100 мл). Сложные гексановые фазы промывали солевым раствором и осушэли г Ыа 25 О 4. Гексан отгоняли. а остаток перегоняли при пониженном давлении.П р и м е р б. Общая процедура получения изоксазолизцинов ш и изоксазолина тК смеси концевых алкенов/алкинов 10 г), морфопина (19 г) и Ма 2 Ш 04. 21120 2.7 г) в метаноле (50 г) добавляли 358 Н 2 О 2 (43 г) с такой скоростью. чтобы температура кипения была 50-60 С. К смеси. кипевшей в течение 18 ч при 5050 С. добавляли еще порцию этанола (100 мл). Большую часть метанола/этанола испаряли в вакууме. после чего добавляли воду (300 мл) и смеси экстрагировали диэтиловым эфиром (4 х 50 мл), органическую фазу промывали водой и солевым раствором. Осушка с Ма 2 Ол и вы паривание давали иэоксгзолидины П/иэоксазолин . Возможны и другие комбинации растворителей. например. СНСЬ. толуол-и СН 3 СС 13. П р и м е р 7. Получение иэоксазолидина Ш.Поддеоживагь температуру кипения 508 ОС. Дополнительно добавляли 200 мл этаНОПЗ И Вйддгрживали смесь в течение 18 ч при 50-60 С. Большую часть метанола/этаНОЛЭ Испгрдли в хорошем вакууме. после ЧЕГО добавляли 600 мл воды и смесь экстраГИВоаали эфиром (4 х 200 мл). эфирную фазу обрабатывали БМ НС (4 х 100 мл и получали 13.5 г исходного вещества. кислую водную ФЗЗУ Пбдщепачивали и экстрагировали эфиРОМ- ОСУШКЗ С 0182504 выпаривали дали 5.9 г ша (9036 анти 10 син).735 г 30 14202 добавляли в 330 г морфолина и 52 г МаЧЧОл. 2 Н 2 О в 400 мл воды,медленно и при охлаждении. Температуру реакционной смеси поддерживали ниже 20 С. Половину этой натриевой смеси добавляли затем к кипящей с обратным холодильником смеси 100 г д-гидрокси-фпропил-Ъгептена и 900 мл метанола. После добавления кипячение с обратным холодильником продолжали еще 2.5 ч. после чего вторую, половину смеси нитронов добавляли а кипящую смесь и кипятили затем с обратным холодильником еще 2.5 ч. После охлаждения смесь экстрагировали толуолом (750 мл). Толуольнуго смесь эндИз органической фазы было выделено 57 г ис ходного вещества Фгидрокси-д-пропил-Тгептена. водную фазу доводили до рН 313 с помощью БМ МаОН и зкстрагировали толуолрм 00 мл. После осушки с Магзод и выпаривания было вновь получено 37 г ша В Виде смеси син-анти.П р и м е р ы 9-12 использованы для подтверждения процессов, описанных в примере б. представлены в таблице.Данные спектрального анализа для СОединений примеров 941 приведены на отдельных страницах.В примере 12 продукт Ша) не был вылелен в чистом виде. Выход был определен методом н-ямгчсо со) д 0.9 (он. сна). 1,3(9 Н. СН 2 СН). 4.5 (1 Н. СНС. Продукт был НСПОЛЬЗОВЭН В КЭЧВСТВЕ ПООНВЖУТОЧНОГО продукта в последующих реакциях без образования каких-либо побочных продуктов.П р и м е р В. Соединение Ша мз по ещ гл/2 241 (мл. 128. 102. заП р и м е р 13. Восстановительное размыкание кольца изоцсазолидина Ш.Смесь 10 г изоксазолидина ша 2 г паратолуолсульфоноеои кислоты и 1.5 г 10 Ро в 100 мл изолроланолз встряхивали в скпянке Парра при 70-В 0 С и 3-7 атм давления водорода в течение 15 ч. После охлаждения реакционную смесь отфильтровывали и изопропанол испаряли в хорошем вакууме. добавляли избыток 5 М ЫаОН и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. После осушки и выпаривания была вновь получено смесь соединений На. И и И (НЧ-пропилпентил) в количестве 8.8 г.Г р и м е р 14. Хлорирование гидроксиалкилморфолинов ЧЬ и Чс (НЧ-пропилфенил и последующее дехлорирование.15 мл Тионилхлорида добавляли и 5,0 г смеси соединений ил. И и Чс Рей-пропилпентил) в 7 мл хлороформа и затем смесь перемешивали при 2 ОС в течение 3 ч и нагревали с обратным холодильником а течение 1 ч. После выпаривания добавляли 5 М МаОН (25 мл) и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (Зх 15 мл). Сложные эфирные фазы промывали водой и солевым раствором. Осушка и выпаривание дали 11.8 г хлораналогов и /а.Эту сиесъ. вместе с 5 г катализатора никель Ренея. 5 г тризтиламина и 250 л диоксана. гидролизовали при 1 О 0 С и давлении водорода 120 атм в течение 24 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через целит и выпаривали. добавляли 30 мл БМ НаОН и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром 3 х 15 мл). После осушки и выпаривания было снова выделено 4.3 г чистого 34 пропилгептилнлорфолина.