Способ получения замещенных 1-(1-фенилциклобутил )- алкиламинов или их фармакологически приемлемых солей

где, если.в 0, то Е ,-С,-С-алкил, Сд-С гцикпоалкшт , пик-д логексилметип, 3-бутеиил, феиил, фторфенил или метоксифенил Ти если п - 1, то ВЧ - водород,Е 1 г водород, метил или формия Ев и Е, (независимо) водород или галоген, трифторметил, нетал, изолропил, метоксигруппа или фенил или совместно с соседними атомами углерода образуют второе бензольное кольцо, при необходимости замещениое хлором или заместителями, образующими другое бен вольное кольцо,или их солей в случае, если К, - водород или метил, обладающих антидепрессантиым действием.Цель изобретения - выявление иовъщ соеднеиий в ряду замещенных Фенилцнклоалкиланияов, обладающн выраженнмн аитидепрессантнымн свойствами н не оказывающих побочного действия.)Раствор 3,д-дихлор 6 енаилцианида(25 г) и 1,3-дибромпропана (15 ил) В безводном днметилсульфоксиде (150 МЛ) добавляют по.каплян в атмосфере авота к перемешнваемой снеси-гидрида натрия (,5 г), диспергнрованного в минеральном масле (,5 г) и днетнд сульфокснде (200 мл) при-30-3570. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и добавляют по каплям пропан 2 ол (8 мл), аэатем воду (110 мл)ы Смесь отфильтровываютчерев диатоновую землю (делит), и тверды остаток промывают эфиром. Эфирный слой отделяют, промывают водой, высушивают и выпаривают. Получают 21,7 г 1-(3,4 диклврфеНиЛ)1циклобутанкарбонмтрипа, т.кип. 10820 Спри 0,15 мм рт.ст., который выделяют перегонкой 1-С 3,4-днхпорфеннл)-цнклобутап К 8 Рб 0 ЙНРНЛ(21,7 Г) Рстворякт Н. беанодном эфире (50 мп) н раствор добавляют в атмосфере азотак продукту реакции газообразното бромистого метила с магнневымистружками (3,9 г) в безводном цэфире (50 мл). Смесь перемешивают при комнатной температурев течение 2 ч, ааатем кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляют колотый пед, а затем концентрированную соляную кислоту(00 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником В течение 2 ч. Эфирный слой отделяют, промывают водой н водным бикарбонатом натрия, высушивают и выпаривают. Перегонкой выделяют 6,5 г 1-ацетил 1-(3,ддихлорфенш 1)циклобутаиа т.кип. 0811 ОС при 0,2 мм рт.ст.- Е-Ацетнл-1-(3,4 диилорфенил)-цикч лобутан (9, г), формамнд (65 мл) и 982-ную муравьиную кислоту (3 мл нагревают при 180 С в течение 6 ч для получения Н-формил-1-1-(3,д-днхлорфенил)-цнклобутилэтиламина. Добавляют концентрированную соляную кислоту.(2 О мл) н смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем раствор охлаждают, промывают эфиром н добавляют раствор гидроокиси натрия. Йродуят экстрагируют эфиром, и эфирный экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают. Перегонкой выделяют 11-(3,4-дихлорфенил)-цмклобутнл 1 зтиламин, т.кнп. 28 Спри 0,2 нм рт.ст. Амин растворяют впропан-2 оле-иконцентрнрованной-соляной кислоте и раствор уперлвают досуха. Получают 2,7 Ь 1-1(3,4-днхлорфеннл)-циклобутилзтнламинагидрохлорида т.пл. 85-195 С. Пир н мде-р 2.-1-(3,А-Дихлорфеннл)-цкпобутилэтиламина гидрохлоРддд В условиях примера Я получают Нформил--ив-(3 д-днялорфенил)-циклобутилзтиламин, т.кип. 124125 С. Промежуточнй продукт выделяют-фильтрованиемпосле охлаждения реак ционной смеси. Затем формамид гидролизуют концентрированной соляной кис нотой в метаноле. Получают гидрохлорид 1-1-13, д-дшшорфеннл) Цнклоб утил 3 зтнламиа.-(дхлорфенил)-цнклобутанкарбонигрил (15 г), полученный аналогично 1-(3,4 днхлорфенил)-циклобутанкарбонитрилу в примере 1, в безводном эфире (50 мл) добавляют к продукту реакцни магниевых стружек (3,1 Вг) и брос мнстого пропила (1599 г) в безвод иом эфире СБО-ШЪ-ЭФнр-заненнют тетперемешивании С обратным холодильнит ком в течение 18 ч. Снесь.охпакдашти добавляют лед, а затем-концентрнрот ваннуюсоляную кислоту (52 мл). Полученнуюсиесъ перемешивакт с обратным холодильником в течение 10 ч и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт уваривают, остаток перегонят плодучают бутнрил 1(д-хлорфенил)-цнкч лобутан т.кнп. 06 ч 08/03 ннрт.ст.1 ч 30 мин к форманидУ(5 мл) при 60 С. После окончания добавления температуру повышают до 180-185 С и поддерживают в этих пределах в течение 5 ч. Смесь охлаждают и экстрагируют хлороформом. Получают вязкую СМОПУ, КОТОРЗЯ ПРИ НЗГРЕНЗННИ С НЕТ ролейным эфиром т.кип. 60-В 0 С) дает бесцветное твердое вещество, которое перекристаллнзовывают из петролейнот го эфира (т.кип. 6 О 80 С. Получают 0,д 7 г Нформнл-П(4 хлорфенил)т цнкпобутнпбутнламин, т.пл. 97,59 В,5 С.лобутанкарбонитрила, полученного по Примеру Г (35,2 г), в эфире (100 мл) добавляют к раствору бромстого протпипмагннл полученного реакцией бромистого пропила (32 г) состружкам магния (636 г) в эфире 1 О 0 мп)3 Эфир заменяют-безводным топуолом и смесь нагревают с обратнымхолоднпв нжом в.течеие 1 ч. до 6 авпнвтводутечение 1 ч Реакционную смесь экстрагнруютэфиром и после промывки, высушиваннн н уваривания экстракта остетокперегоняют и получают 37,1 г 1 бутнрнл 13,6 дихлорфенил)-цикло 6 утанаткип.-12 О 5128 С -прн0,25 мнрт.ст. -1 -д Попученный кетон (370 г) к 981 нуш муравьиную кислоту (9 мл) добавлякп к формамнду(23,5.мп) при 170 С,и температуру.поддеркнвают при 175 8 О 9 С в течение 5 ч,добавляютдополчинтепьную порцию муравьиной кислотыП р н н ср н 9-12. Аналогично получают другие соединения (табл. 2)Продукт примера 7 (д.0 г) в-безводном тетрагидрофуран (25 мл) быстро добавляют к перемещанной смесн апюмогидридалития (,4 г) в беэводт ном тетрагидрофуране (25 мл) в атмосфере азота. Смесь нагревают с обратинм холодильником в течение 5 чъ а затем охлаждают. Добавляют воду(15 мл), а затем 102-нй раствор гидроокиси натрия (3 мл) Смесь фильтруют через диатоновую землю. Продукт экстрагируют эфиром, затем экстрагнруин 5 н. соляной кислотой, водный слой водщелачивают и экстрагируют эфиром. После упарнвания эфирного экстракта получают масло, которое растворяют впропаи 2-оле (5 мл) и добавпяютконцентрированную соляную кислоту до рн 2 Упариваине 7 получен кого раствора дает 6 епоетвердоеве ЩЬстводкотороеотфильтровывают пров мнваютадацетоном н высушивают. Проч дукт представляет собой гидрохлорид Нметнп(3,д-нхлорфенил)цнк лобутнпбутиламиа иимеетлтнпл. 234235 сПродукт приера 7 (10 г) в эфирном растворе (50 мл) добавляют к 702-иому раствору бис-(2-метоксиэтокси)алюмо гидрида натрия в толуоле (40 мл) при 2530 С. Смесь перенепивают при этой температуре в течение 4 ч. По каплям при охлаждении добавляют воду (25 мл н смесь фильтруют через днатомовую землю Добавляют водную гидроокись натрия и получают эфириыиэкстракт. Эфирный экстракт промывают водой и продукт экстрагируют 5 нсоляной кислотой. На поверхности раздела появляется белое твердое вещество (т. пл. 232-235 С), которое отфильтровывают. Основание добавляют к водной фазе и осуществляют последующую эфирнун экстракцию. Упариваиие эфирного экстракта дает масло, которое растноряют в пропан-2-оле (5 ил) ик смеси добаплякп концентрированную соляную кислоту до рн 2. После упаривания досуха остается белое твердое вещество (т.лл. 233-236 С). Его лерекристаллизоывают из пропан-2 ола. Получают 25 г гидрохлорида Нметил 1-(3,4-днилорфенип)-циклобутил 3 бутилаиина, т.пл. 236-2 З 7 С.другие соединения (табл. 4), в случае, если нсиоднй форнанмд был нерастрорим.н эфире, к перенешиваеиой сусленаии формамида добавляют растфор восстановителя ФЮВЙУЛЫ -Н(3,ддиклорфенил)-цикпо 6 утнл Продукт примера В (д ф, ддпиетштовый эфирднэтиленгликоли(25 мл), во ду (10 мл) и концентрироваННУЮ СЛд нут кислоту(0 мл) смешивают и.на гревают с обратным холодильником в течеие 9 ч. гаствор пронывакп эфиром и перед проведением эфирной аистракции добавляют водный наон. ЭФИРиыйэкстракт промывают рассолом и водй н при выпаривани-получают масло. Наспо(319 Ь) растворяют в смеси пропан-2-ола (4 мл) и эфира (20 мл) н добавляютконцентрировенную соляную кислоту (1,5 мл) Растворитель упаривают под вакуумом. Повторное раствореииев метаноле и улариваиие под вакуумом дает смолу, которая затвердевает при нагревании под вакуумом. Продукт перекристаллизовывают из петролейного эфира (т.кип. 100120 С). После кристаллизации он имеет точку плавления 203-20 ЗС. Попучают 2,75 г гидрохлорида 1-(3 ддихлорфенил)циклобутилЗбутиламина.П р и м е р ы .3258. Аналогично описанному выше, получают другие сое динения (помере увеличения размера группы К, гидроклориды целевьш соедч нени становятся меиеерастворимыын в водной фазе и более растворимыми а органической фазе) формулылопнант до 175 и смесь выдерживают при этой температуре в течение Ъ 6 ч. Смесь охлаждают, экстрагируют и диклорметаиом. Экстракт промывают водой и упаривактпдолучат смолу, которую перекристаллизовывают из петролейного эфира (т.кип. 40-6 ОС). Получают Ы-форншп-Ъ-П-(а-клорфеншт) т-циклобутил-Ъ-метилэтиланин, т.пл. 7173 с. . Н-Фориил-2--(4-илорфенил)-Циклобутнпметилэтиламин (1,06 г), нолученный, как описано выше, иагревакпс обратным холодильником цв течение 6 ч со смесью концентрированной соляной кислоты (34 мл), вод (34 мл) н днстнлового эфира диэтнлеигликоля(ДО мл). Смесь охлаждают, промывают эфиром и подшелачивают раствором гидроокиси натрия. Полученный раствор экстрагируют эфиров, экстракт прогнаают водой, высушивают, улариваюти перегоняют. Получают 2--(4-хлорфенил)-цнклобутил 1-1-метнлэтнлаиннд т.кип.9-2 С при-0,8 мм рт.ст.). Амин (2,65 г) растворяют.впропан-2 оле (15 мл) и добавляют коицентриро ванную соляную кислоту до дн 2 до-д оавлаютпэфир (110 ил) н отфильтровывают кристаллы гидроклорида 2-1(6-нлорфеиил)-циклобутил-1-нетилзтиламина-т.кип. 1 Вд 185 С. . П ри м е р .60. Н-Метил-2-(35 мл) добавляют по каппян к раствору Нфорнил 2-1-(д-клорфенил)-циклобутил 1 метнлэтнлаиина, полученного по примеру 3 (5 Г) в безводнон эфире (110 нл) при охлаждении,чтобы поддерживать температуру ние 10 С. Температуру поднимают примерно до 25 С, а затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь вьщивают в смесь колотого льда и концентрированной соляной кислоты. Полученную смесь проыывают эфиром, поделачивают водным раствором гидрата окиси натрия н экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают рассолом, высушивают и выпаривают. Получают жидкость, которую растворякп в петролейном эфире т. кип. 4060 С). Через раствор барботируют газообразный хлористый водород, чтобы осаднть твердое вещество,которое перекристаллизовывакп из пропан-2 ола. Получают гидрохлорид Н-нетил 2-З-(4-хлорфенил-цнкпобутилАнтнделрессаитную активность предлагаемых соединена определяют по способности соединений обращать гипо-термический эффект резерпиа (известным способом). самцов мышей штаина. ЧарльзРивер весои В-30 г разделяют Нагруппы (по пдть ншей) н ни дают досыта корм н воду. Через Бич измеря 1554а ют орально температуру тела каждой мыши н затенывводят ннутрибрюшнинонизованнойводе содердацей аскорбиновую кислоту (50 иг/кгъ- Количество введенной жидкости составляет 10 ип/кг живого веса. Через 9-ч после начала опыта корнлениепрекращают, но водупродолают давать досыта Через 2 д ч после начала опта измеряют температуш увыпей в исследуемое, соединеннерсуспендированноедв 0252 нои растворегндрооксизтилценлюлозы в денонизоваинон 3 водеприобъеме довы 10 нлкгживого веса Через З ч у 7 иышенснова.изнервюттемпературу. Затем рассчитываютпроцент восстановлении вызванного резервном снижения темературы тела по формуле температура через 27.ч - температура через 24 ч 1300 , температура черездля каждой группы из пнтн ъчъшей рассчитывают значение средней дозы,которая вызывает 502-ное восстановпение (ЕП).Результаты экспериментов приведены в табл. 6.Предлагаеме соединения являются налотоксичными. В ухазаннымдозак они проявляют выраженное антидепрессантное действие, не вызывая ингибирования ноноаминооксидазы в отличие от наиболее близкого известного структурного аналога -фенил-2 аммноцнклопропана.Способ получения замещенных 1-(феинпцнклобутил)алкиланинов общейесли п.- тоК - водород, Е 1 додородъ метил ИЛИ формнлВ аи Е 4- (независино) водород или галоген, трифторнетнл метил, изопропил, меток