Способ получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей

члзобретение относится к органическо му синтезу и касается получения новых фе-нилалкилвминов.7 -обладающихо Биологической- активностью и используе 7 мьах вкачестве активно-действующего нача пав фармацевтическихГпрепаратах. стимулирующих центральную нервную сис Изтдтатента. США 4025 624 невесты-ыфармацевтические смеси содержащие аспирин и. главным образом фенил-алкил-мо невины или фенилглкиламиньт последние д. в снетка-ограниченном объеме) Эти смесидлспол-ьэутот для лечения воспалительных процессов. принемутаерждается. что сни отдается желудочное кровотечение. .патента указаны соединенияу Эти соединенияне входят в объем данВ- патенте США не говорится, как поп учать - фенилал киламины которые не былиизвестны до датьгподачи данноизаявки ид неописывает какихдлибо их свойств. В ОНИ.сании к патенту только говорится (колонка 4, - строки 42-412) Фенилалкиламины используемые в данном изобретении. хорошоизвестным включают фенфлурвмин и норфенфлурамин т.е в этом тексте четко выражено. что речьидет только об известных фенилпропиламинах. В противоположность этому соединения по изобретению являютСЯ НОВЫМИ.гается получение биологически активных фенилалкиламинов общейгформулы и ихгде Ю обозначает-алкил с прямой или раз ветвленнойоепью. содержащейдтв угле-7-10 углеродных атомов фенил или циклоалкил. содержащий 3-48 углеродных атомов - и 33- 82 обозначает группу СН- . где На атом водорода или алгол. СттСт. который может быть замещен галогеном.-ми углерода или фенилалкилом (32,Рит-атом водорода или групца СНуможетд вместе образовать цикл оалкильное. . по меньшей мере 5 атомов углерода и этом.случае. когда Н означает этишк не можетприемлемых солей этих соединенноеСогласноизобретению фенилалкиламидны получают тем что вводят во вааимодейгствие амин общей формуле Н - - Н . Н -СНЫН . д. к 3. ссоединвнием общей формулы Щ онгде т Нзи Нвимеот указанные значения, в присутствии - восстановителгд такого какамальгама алюминия. .-газообразный воде род и металлическигткатализатор гидрирования. боргидрид щелочного-металла, с последующим воделениемщелевого- про цукта в виде свободного. основания и фармацевтически. приемлет-подсели. л д . 5 Соединение общей формулы Цпопучет. ные по изобретению. представляют собой-в форме свободных основании липоидрастворимые маслоподобные вещества. которые ори желании можно подвергнуть конверсииПроцесс получения соли тложно проводить с использованием фармацевтинески приемд лемых неорганических или органических кислот например соляной кислоты. бромид стоводороднои кислотьцсернои кислоты. фосфорной кислоты муравьиной кислоты. уксусной кислоты. щавелевой-кислоты, малеиновой кислоты итому подобногоЪСоедитрения общей формулы Е можно выделить из кислых аддуктов необычным м етодам. Соадинения об щей фо рмупы на их Биологически дриемлемые кислые аддукты могут быть исттичесхих композиций для человека.Указанные фврмацевтическиехомпозиции на основе новых соединениимогут быть приготовлены по известным в фармацевти ческой промышленности методам. Активнодействующее вещество можно использовать в обычных дозированных формах (например, е форме таблетотс- пилюлыдраже.капсул, препаратов для инъекций и тому по лобного). Указанные фармацевтические.а композиции могут быть заключена в себяСоединения общей формулы 1 заметно.. ингибируют инициируемое тирамином вы- деление норадреналина из плазматических - пор нейронов за счет ингибирования процесса поглощения тираминат Впротивопо. ложности известным фенилалкиламинам соединения общей-формулы 3 не проявлялсяэффекта выделения норадреналина Одновременно с втимсоединенитьформулы . сильно подавляют нейронное поглощение .норадреналина идопамина анечительно. но е отличие от амфетамина и метамфетамиа . на не оказывают влияния на серотонергиче ское действие даже при- введении в ..- Соединения общей формулыявляются нстимуляторами центральной нервной систе мы, которая проявляет стимулирующий аф факт в фармакологических испытаниях на обучение и антидепрессивность. лишь в д -умерениой степени усиливают подвиж- ностъ и метаболизм, не демонстрируют за.метного анорчактального эффекта и только в. д слвбой степени токсичен о -3 м В- противоположность основнойгруппеновостных психоэнергетических агентов со нединенил общей формулы не обладают д.едействием. ингибируютцим моноамино-ок-г исидвау (МАО) Если рассматривать механизм их действиът и. химическое строение. они значительно отличаются от известных трициклических антидепрессантов. - .общей формулы 1. составляют психофармач коневую группу с новьтм механизмом дейстпсихической активности обучение сохраг иение памяти и дляуиедицинското лечения клинических моделей депрессии. а также заболеваний, сопровождающихся ааметнызапоминанию, подобно болезни Альцгеимтгра, предположительно без проявления -постимуляторам. которые тзызьавают. выделе ние катехоламина, у . . В соответствии с активностью средине нии изобретения способ лечения предус матривает лечениедадороеых или больных людей фармацевтической композицией. со держащей- эффективное количество соеди-Ш илио ее .нения- общей формулы фармацевтически приемлемого кислого ад дукта. - П рсгдпочтител ьные ежедневные дозы составляют приблизительно 10-150 мг. в частности примерно Збмг. гакиефармацевтиг. соединения общей формулы можнотакже .цлслользовать для-лечения детей в соответствующихг образом пересчитанной доги ровке. гпримеры на получение.притбст Реакционную смесь перемешива- ют-2 щзатем добавляют 8 г-(0.21 моля) бор- дгидрида натрия. Реакция проходит при а. комнатной температуре втечение-12.ч.По сле этого смесьеыливеют в 200 мл Юла-нойуксусноикислоты при охлаждении и встря- йхивают с бензолом. водную метанольную фавунейтрализуют лоте-нон растворомэтанола содержащего соляную кислоту. Вы- .павший в осадок тчтдрохлорид очищают и сущатдТемпература плавленил-122124 С. После переглешивания в течение 214 реакци онную смесь гидрируютв присутствии г 1 тквтализаторапалладий на активированном. 4093угле. По завершении реакции катализатор отфильтровывают и реакционную смесь обрабатывают аналогично описанному в примере 1. После дистилляции получают 1524 г ОБ 24,) М-пропил-1-фенил-2-пентиламинв. Примеры Зцдприведет-гы в табл. 1.П р и м е р. 14.153 г 0.1 моля) 1-фенил Ъпентипамина растворяютв 100 мл метанолаи при 10 С добавляют раствор 5.8 г (1.1моля) ацетона в 20 мл метанола. Через 2 чреакционнук смесь выливают в 700 мл 96 ного этанола. В этусмесь добавляютмаленькими порциями алюминиевую фольгу. активированную Н 9 СН 2 7.3 г). затем перемешивают при комнатной температуре 24 ч. Спирт отгоняют при пониженном давлении. Оставшаяся смесьгразделяется на двефазнсупьфатом натрия, фильтруют и концентри руют. Остаток растворяуовв этанол еысодер иъащем хлористоводородную кислоту и раствор концентрируют. неочищенный продукт. кристаплиэуют изсмеси этанола и эфи ра.- Получают, 1 Б-8 г М-изопропил 1-фенил-2-пентиламин-гидрохлорид. (См. пример 3).регистрируется с помощью ауксотоническо- . госамопишущего- кимографа. Выделениенорадреналина- инициирует сжатия. мига-Г тельной перепонки в зависимости от дозы- вещества. Втаутрибрюшинное введение 1 МгТкг ФЭА инициирует сократцениетлига- тельной перепонки. доза 1 мг кг амфетами на и метамфетаминавызывают такое г сокращение в течение длительного-периода д-временъм-В ходе проведения вышеуказан-ного испытания соединения общей форму вы Е-не вызывает никакого сокращения перепонкидметод .1.Кпо дмопоаттнп Оттаве -апо - На дппаьнаоп (Еоз.щегозффекта накрысах . - а) Модифицированное - прыжковое испытание- и. Клон апо в. Кпо РНагтасооупЬ 148 200. 1.964 г.. . 3 - В-ходе проведения данного испытания небольшие дозы амфетамина до 1-2 мг/кг улучшают. тогдакакповышенньйе дозы амфетамина более-З мг/кг ухудшают способ ность к обучениэо и запоминанию взависимости от конкретной дозы. Соединенииобщей формулы 1 улучшают характери П. Агслд Ель.стики в дозировке 0,5 15 мг/кг в зависимости от конкретной дозы. Таким образом. но вые соединения свободны от ухудшающего эффекта, который карактерен в больших до-зак для амфетамина вследствие активацииВ соответствии с данной методикой испытания ежедневное введение в организмдозы в 1 мгХкг подкожнс. амфетамина вызывает значительное усилеииежелания в выработке условного- рефлекса и егосохранения в течение тятидней наблюде ния. Однако усиление способности-сопро рождается неестественно сильной реакциейна промежуточные сигналы Зффектболеевысоких доз амфетамина (5-1-0 мг/кг) даженевозможно оценить -в челночной камере вследствие возникновения явления исклю-д чительно высокой общейподвижности.мг/кг соединения в соответствии с приме ром 1 позволяет значительно повысить спо собность посравнениюо контрольнымэкспериментом без признаковусиления об- - щей подвижности.- Соединенное соответствии с приме-ром 1 усиливало способностьк обучению и со хранение навыков с самого первого дня и в течение всего периода испытания даже привведении в органузм крайне высокой еже дневноидозы в 15 мг/кгьВ то время какспособность подопытнык животныхйоказы- - вается необычно высокоижсиление рефлекса на промежуточные сигнал ы можнорассматриватькак умеренное. если прини мать во внимание исключительно. высокуюспособностьк обучению. Животные, кото рымсоединениев СООТВЗТСТВИИ С примером-пе-риода обучения. даже спустя Бнедель пот .сле завершения курса введения лекарства.В соответствии срезультатами упомянутых испытании соединения изобретения позволяютдостичь исключительно резкого аффекта усиления способности кьобучению. причем указанный эффект является оченьназинар входе испытаний по обучению крыс.Закрепленный условный рефлекс. до стигаемый в ходе прыжковых испытаний. не может быть ингибирован соединениямиобщей формулы Е дажев больших дозах набольшими дозами тетрабенавина 5 лаг/кг,тгогда как депрессивному эффекту тетрабегназина может эффективно противодейство вать соединение в соответствии с примеромиспытания депрессии, вызванной тетрабе наемном. можно противостоять спомощьъо соединений общей формулы . В табл. 2 при ведены- числовые значения. полученные в ряде испытаний. проведенных с испопьзо ванием соединения в соответствии с примеАналогичные результаты получают при- 1.1/4. Определение эффекта, оказываемого на подвижности крыо- Испытание проводите челночной камере без подачи тока и света. Регистрируют и суммируют с помощью прибора число самопроизвольных перемещении от одной стен ки камеры до другой в течение 30 мин.. Данное испытание проводятс группой животных, которая включает в себл 112-крьлс расы СРУ обоих попов массой по-НЗО-ОО гкаждая.Перед началом испытания подкожно животным вводят испытываемоесоеди нение общей формулы совместно соответстеенно с тетрабеназином и осеме тилимипрамином ДМИ. используемым в. В соответствии с результатами данного н испытания соединения примеров и 8 непоышают подвижности вдове 10 гистогдакак соединения примеров 1, 6 и 13 вопределенной степени превышают подвиж ность. эффекту дповышения подвижности.т вызванному 1 мг/кг тетрабеназина. замет но противостоит соединение примера 8 в дозе 2.5 мг кг и полностью противодействует соединение примера 1 уже вдове 1 мг/кг. В ходе данных испытаний ДМИ проявляет скорее ингибирующий сам по себе эффект. чем-антагонистическое действие в отноше нии- депрессии подвижности вызваннойр тетрабеназнном.1115. Определение влияния, оказываемого на метаболизм у крыс.В ходе проведения данного испытания.соединения общей формулы ускоряют об мен веществ в-значительно меньшей степени в течение более короткого п.ериодв времени. нем либо амфетамищлибо 1-де прения.пение пищи у крыс Введение перорально или подкожно сытым животнынт при хорошем их кормлении соединения в соответствии с примером Тедозе 15 мг кг не изменяет количества по зтребляемой ими пищи амфетамин проявля ет аноректический эффект уже в дозе 1 мг/кг. При аналогичной дозе он не оказыва ет влияния на количество потребляемой пи щи крысами.которым на давали есть е течение 96 ч. у ноторых чувство голода полНОСТЬЮ ЛОДЭВЛЯВТСЯ ЭМФВТЗМИНОМ В течение 3 т 4 ч-при дозе 2-5 мг/кг.тдозав 5 мл/кг соединений в соответст- вии с примерами 1 и 13 вызывает эффект подавления чувства голода- который при близительно идентичен эффекту. вызывае мому амфетамином в дозе 0.5 мг/кг в3 -11/7.0 предепение ин виво поглощения Нтнорадреналинанадосадочным слоемюртекса крысПп что). Кортекс, гомотенизируют в 0.32 М рас творе сахарозы с помощью тефлонового горшочке. ядра клеток седиментируют цен трифугированием при температуре ОС е те- чение. 20 мин в-количестве. 1000 г. Для 3 испытаний используют-выделснньтй такимобразом надосадочный слои. Процесс по тлощения проводят в растворе Кребса-Хей- чтзелеита. насыщенном калрбогеном в. конечном объеме 1 мл при концентрациидн-норадреналина БДОТЭ-мол. Операции прединкубирования и-гинкубирования про водят при температуре 37 С в течение 5 мин.каждую Реакцию прекращают добавлени ем 4 мл охлажденного льдом раствора Креб- 5са и ткань отделяют (БРИЗ-фильтрованием, Относительное поглощение определяют с использованием ЮМ раствора ттизоксе тина при температуре 37. Радиоактивность БРХВ-фильтровадтьной бумаги. Полученные результаты приведены в табл1115. Определение влияния на потреб