3-Циан-5,4`-бипиридин-1`-оксиды и их физиологически совместимые соли, присоединения кислот, обладающие кардиотонической и сосудорасширяющей активностью

где В - обозначает амино, Сда-моноалкиламино, Сьц-диалкиламино, амино С ц-алкиламино, ди-(Сы-алкилуамино-С ц-алкиламино, морфолино-С малкиламино, окси-Сы-алкиламино, ди-(окси-Съц-алкищ-амино С дат-алкокси-Смалкиламино, морфолино, Сы-алкоксиокси-Сьд-алкокси, диокси-Сза-алкокси,Си-алкокси-См-алкоксигруппу или хлор и их физиологически совместимым солям присоединения кислот, обладающие кардиотонической и сосудорасширяющей активностью.Известен кардиотоника-Милринона (1). Однако его активность недостаточно высока (см. пример 12).Целью изобретения является изыскание новых производных пиридина, обладающих более высокой активностью и низкой токсичностью.Поставленная цель достигается соединениями формулы 1.Соединения формулы 1 получают следующим образ омгде К имеет вышеуказанное значение, вводят во взаимодействие с пригодными для получения пиридин-Ы-оксидов реагентами, предпочтительно, с надкислотойб) ЭЗ-хлор-З-циан-З,4-бипиридин- 1 доксиды общей формулы Швводят во вз аимодействие со соединением общей формулы 1 У КННУ) где В. - имеет вышеуказанное значение, и полученные соединения общей фор мулы 1, в желательном случае, с помощью физиологически совместимых неорга НИЧЕСКИХ ИЛИ ОРГЗНИЧССКИХ КИСЛОТ ПВРСВОДЯТ В СОЛИ ПРИСОВДИНСНИЯ КИСЛОТ.Предпочтительный вариант осуществления изобретения состоит в том, что способ по п. а) осуществляют в присутствии инертного органического растворителя, как ледяная уксусная кислота или хлороформ, и при температурах 10-100 С предпочтительно, 10-60 С причем может быть предпочтительным более полноеосуществление взаимодействия за счет дальнейшего нагревания, например, до 70100 С.В качестве надкислот, которые пригодны для осуществления способа согласно а), являются надуксусная кислота, надмуравьиная кислота, надбензойная кислота, м-хлорнадбензойная кислота или надфталевая кислота.Предпочтительный вариант осуществления изобретения состоит в том, что способ согласно п. б) осуществляют в инертных органических растворителях, как третиЧнь 1 е амины, пиридин, метилгликоль, диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или смеси этих растворителей, или в избытке используе мых аминов. Если взаимодействие осуществляется, согласно способу б), в инертных органических растворителях, то особый вариант осуществления изобретения состоит втом, что взаимодействие осуществляется в присутствии акцепторов кислот, как КОН, ЫаОН или К 2 СО 3.Изобретение поясняется подробнее следующими ниже примерами осуществления.К раствору 1,3 г 3-циаи-2-формолино-Б-(пиридил-дд-пиридина в 20 мл хлороформа при перемешивании и при комнатной температуре добавляют 1,1 г м-хлорнадбензойной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 48 часов при комнатной температуре. Затем экстрагируют раствором бикарбоната и хлороформную фазу концентрируют в вакууме. Остаток смешивают с водой, отсасывают, высушивают при 110 С и перекристаллизуют из смеси изопропанола с этанолом. Выход 1,0 г 03 от теории), Т.пл. 23343500Смесь из 10 г 2-хлор-3-циано-5,4-бипиридин-Г-оксида и 40 мл морфолина нагревают 10 минут при 70-8000 Затем концентрируют в вакууме при температуребани 80 С досуха, собирают остаток, промывают тщательно водой и высушиваютпри 1 10 С. Этот продукт кипятят вместе со 150 мл дихлорметана в течение часа с обратным холодильником, отсасывают, сушат при 110 С и перекристаллизуют из н-бутилацетата.1 г З-Циан-З-морфолин-ЗАдбипиридин-1-оксида растворяют в 5 мл 2 Н НС 1 и раствор при охлаждении смешивают с изопропанолом И эфиром, отсасывают и высушивают при 100 С.В течение 4-х часов кипятят с обратным холодильником смесь из 1 г 2-хлор-3 пиан-5,4-бипиридин-Г-оксида и 1,35 г З-диэтиламино-1-пропиламнна в 50 мл этанола. Затем концентрируют реакционную смесь в вакууме и кристалпизуют остающееся масло сначала из смеси этанола с диэтиловым эфиром и затем перекристаллизуют полученные при этом кристаллы из метанола.Смесь из 32,3 г Ъхлор-З-циан-З-(пиридил-4)пиридина и 245 мл ледяной уксусной кислоты нагревают на водяной бане при перемешивании при температуре 70 С и осторожно прикалывают 42 мл АЮЧЪ-ной надуксусной кислоты. Образуется светложептьтй прозрачный раствор. После прнкапывания температуру водяной бани повышают до 80 С при непрерывном перемешивании. Затем за интервал 1 час прикалывают еще раз 25 мл 40-ной надуксусной кислоты порциями по 5 мл(5 х 5 мл) в смесь. Спустя 6 часов реакционную смесь встряхивают со льдом. Осадок отсасывают, интенсивно промывают водой, затем осадок кипятят с обратным хо лодильником в 500 мл этанола, отсасывают и высушивают. Выход 33 г (9594 от теории), Т.пл. 261-263 С.4094 5 3 г 2-хлор-3-Циан-5,4-бипиридин 1 -оксида и 3 г М, Ы диметиламмоний-ЪДЫ дметилкарбамата в 50 мл диметилформамида нагревают 2 часа на кипящей водяной бане. Затем охлаждают и после стояния в течение ночи в холодильнике отсасывают образовавшийся кристаллический осадок, перекристаллизуют его из диметилформамида и высушивают при 110 С.5 г 2-хлор-3-циан-5,Ш-бипиридин-Г-оксида и 8 мл этаноламина кипятят с обратным холодильником в 50 мл в течение 4-х часов. После концентрирования смеси в вакууме остаток обрабатывают водой, отсасывают, промывают водой, высушивают при 110 С и перекристаллизуют из смеси этанола с ледяной уксусной кислотой при добавке активированного угля. Выход 4,5 г (81,3 от теории). Тпл. 229-231 С.Аналогично, из 5 г 2-хлор-З-циан-бддбипиридин-Г-оксида и 8 мл З-аминопропанола-(1) и перекристаллизации из этанола с водой получают целевое соединение. Выход 4,87 т (78,4 от теории).0,3 г 3-Циан-2-морфолино-5,Ф-бипиридин-Г-оксида при нагревании растворяют в ацетоне, оставляют охлаждаться, раствор смешивают с 0,1 мл метансульфокислоты, концентрируют в вакууме на ротационном испарителе, растворяют маслянистый остаток в ацетоне и раствор смешивают с эфиром вплоть до кристаллизации, охлаждают, отсасывают, промывают ацетоном и эфиром и высушивают.300 мг КОН растворяют при нагревании в 15 мл глицерина, затем добавляют